Introducción

La encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) neonatal es una de las causas más frecuentes de déficit neurológico severo infantil (2-9/1000 nacidos vivos).

Las técnicas de neuroimagen aplicadas a su estudio tienen una función triple:

1. Predecir el pronóstico y las secuelas a largo plazo, al caracterizar la severidad, localización y extensión de las lesiones.
2. Establecer un diagnóstico etiológico de las lesiones en casos de diagnóstico diferido (estudios por retraso psicomotor o por focalidades neurológicas no detectadas al nacimiento).
3. Guiar el manejo en la fase aguda de la enfermedad. Aunque menos desarrollada que las dos anteriores, esta aplicación es cada vez más importante debido al desarrollo de nuevas estrategias de neuroprotección (hipotermia, empleo de antagonistas de aminas vasoactivas).

La ECO transfontanelar y la RM cerebral son las técnicas de diagnóstico por imagen más empleadas ante la sospecha de EHI, siendo la RM la más sensible y específica para su diagnóstico.

Los hallazgos radiológicos de la EHI son muy variables y dependen de un gran número de factores (madurez cerebral, severidad y duración del insulto, técnica de imagen empleada, momento de la exploración).

Además de un profundo conocimiento de la morfología encefálica y del patrón de mielinización habituales en neonatos, el diagnóstico de la EHI requiere haberse familiarizado con sus distintos patrones radiológicos. De este modo será posible prestar especial atención a las áreas previsiblemente dañadas y detectar hallazgos que en la fase aguda pueden ser muy sutiles y pasar fácilmente desapercibidos.

Fisiopatología

Aunque el mecanismo fisiopatológico exacto de la EHI aún no es bien conocido, un aporte sanguíneo insuficiente asociado a una baja concentración arterial de oxígeno conduciría a una pérdida de la autorregulación vascular cerebral y con ello a un daño cerebral difuso.

La hipoperfusión cerebral perinatal es la causa más importante de EHI neonatal. Existen diversas situaciones que predisponen a la misma, ya sean anteparto (factores fetales, maternos o placentarios), intraparto (parto traumático, prolapso de cordón, abruptio placentae) o postparto (patología cardiopulmonar neonatal). Como acabamos de mencionar, cualquiera de ellas terminaría provocando una disminución del flujo sanguíneo cerebral, acidosis, pérdida de la autorregulación cerebral y, en último término, muerte neuronal.

Fig. 1: Esquema que resume la etiopatogenia de la EIH.

Se ha observado que el insulto hipóxico-isquémico no afecta por igual a todas las estructuras cerebrales. Existen determinadas áreas que muestran mayor susceptibilidad a ser lesionadas y a lesionarse más precozmente que el resto; este concepto se conoce como vulnerabilidad selectiva.

Las áreas cerebrales vulnerables al insulto varían en función de múltiples factores, tales como el grado de madurez cerebral, la severidad del insulto o la duración del mismo. Así, no se lesionarán las mismas áreas en un paciente prematuro que otro a término o en casos de hipoxia de corta duración frente a hipoxia prolongada. En la población pediátrica el insulto hipóxico-isquémico debe tener una duración de al menos 10-15 minutos para producir secuelas.

También es importante tener en cuenta que cuando el episodio hipóxico-isquémico es severo la muerte neuronal es secundaria a necrosis, mientras que en casos de insulto leve-moderado es secundaria a apoptosis. Por esta razón, en este último supuesto el daño cerebral puede no hacerse evidente hasta días después del insulto.

Patrones de distribución del daño cerebral

Aunque puede existir cierto grado de solapamiento, se describen cuatro patrones básicos de distribución del daño cerebral que dependen de la combinación de tres factores básicos: grado de madurez cerebral en el momento del insulto, severidad y duración del insulto.

1. Insulto leve o moderado en neonatos pretérmino.
2. Insulto leve o moderado en neonatos a término.
3. Insulto severo en neonatos pretérmino.
4. Insulto severo en neonatos a término.

Fig. 2: Esquema que representa los cuatro patrones básicos de distribución del daño cerebral según la combinación del grado de madurez cerebral en el momento del insulto y la severidad y duración del insulto.

INSULTO LEVE O MODERADO

En situaciones de hipoperfusión leve-moderada, se produce una redistribución del flujo sanguíneo cerebral para asegurar el aporte a las áreas metabólicamente más activas, como los ganglios de la base o los núcleos troncoencefálicos y cerebelosos, por lo que los territorios frontera cerebrales son los más frecuentemente lesionados en estos casos. La distribución de los territorios frontera, y por tanto de las lesiones, evoluciona a lo largo del desarrollo desde un patrón ventriculópeto, típico de neonatos de menos de 36 semanas, a un patrón ventriculófugo (>36 semanas).

Fig. 3: Esquema que muestra la distribución de los territorios frontera en el cerebro de un neonato pretérmino (izquierda) y a término (derecha). En el cerebro de menos de 36 semanas existen arterias ventriculópetas que se extienden desde la superficie cerebral a la región periventricular,donde se sitúa el territorio frontera del cerebro inmaduro. En el neonato a término el patrón vascular es ventrículofugo, de manera que el territorio frontera se traslada hacia la periferia, afectando a la sustancia blanca subcortical y a la corteza parasagital.
References: Tomada de Christine P. Chao, Christopher G. Zaleski, and Alice C. Patton, Neonatal Hypoxic-Ischemic Encephalopathy: Multimodality Imaging Findings, Radiographics October 2006 26:S159-S172

• NEONATOS PRETÉRMINO

La EHI es más frecuente en neonatos pretérmino que en neonatos a término, ya que en este tipo de pacientes son más frecuentes situaciones potencialmente ligadas a la hipoperfusión y su capacidad de autorregulación es menor.

No existe consenso acerca de a qué edad gestacional un neonato puede considerarse pretérmino o a término. Sin embargo, la mayor parte de los autores describen un patrón de daño cerebral distinto para aquellos neonatos de menos de 36 semanas de gestación con respecto a los de 36 semanas o más.

Los insultos leves y moderados en neonatos pretérmino pueden producir hemorragias de la matriz germinal o lesión de la sustancia blanca periventricular (leucomalacia periventricular).

     Hemorragias de la matriz germinal

Su prevalencia en prematuros que pesan menos de 2000g es del 25% y en la mayoría de los casos el sangrado se produce en las primeras 24 horas de vida. Esta prevalencia se relaciona inversamente con la edad gestacional y con el peso al nacimiento.

La matriz germinal es una zona de células situada en las paredes de los ventrículos laterales durante la vida fetal que dará lugar a neuronas y a glía. Involuciona aproximadamente en la semana 34 de gestación, por lo que las hemorragias de la matriz germinal son infrecuentes en neonatos de más de esta edad gestacional. La última zona en involucionar, la eminencia ganglionar, se sitúa en la profundidad del epéndimo, en el surco caudadotalámico y es en esta región donde se originan la mayor parte de las hemorragias.

La matriz germinal es un área muy vascularizada, en la que existen capilares con características especiales (mayores requerimientos metabólicos y mayor tamaño que los sistémicos pero con una pared más débil) que los hacen particularmente susceptibles a los cambios en las concentraciones de oxígeno. Se cree que la hipoxia-isquemia dañaría las células endoteliales de la matriz germinal y que, ante una eventual reperfusión, se produciría la hemorragia.

Existen cuatro grados de hemorragia de la matriz germinal:

I.        Hemorragia subependimaria sin o con mínima extensión intraventricular.

II.       Hemorragia con extensión intraventricular sin dilatación del sistema ventricular.

III.      Hemorragia con extensión intraventricular y dilatación del sistema ventricular.

IV.       Infarto hemorrágico periventricular (se cree que es debido a infarto venoso y no a hemorragia de la matriz germinal propiamente dicha).

Fig. 4: Ecografía transfontanelar en planos coronal y sagital que muestra áreas hiperecogénicas en ambos surcos caudadotalámicos (flechas), correspondientes con hemorragia subependimaria grado I bilateral.

Fig. 5: Ecografía transfontanelar en planos sagital y coronal en la que se identifica contenido hiperecogénico (sangre) en el interior del sistema ventricular (flechas), siendo éste de tamaño normal. Se trata de hemorragia subependimaria grado II.

Fig. 6: Ecografía transfontanelar en planos coronal y sagital en la que se observa aumento de tamaño del sistema ventricular con contenido hemático en su interior, tratándose de hemorragia subependimaria grado III.

Fig. 7: Ecografía transfontanelar en planos coronal y sagital en la que se aprecian áreas de sangrado periventriculares, en el contexto de hemorragia subependimaria grado IV.

En neonatos suele evaluarse mediante ecografía transfontanelar, reservándose la RM para evaluar posibles lesiones concomitantes (leucomalacia periventricular, lesiones de la sustancia gris profunda).

Fig. 8: Secuelas posteriores a un insulto moderado en un neonato pretérmino. Imágenes de RM: a) Secuencia T1 en plano axial. Se observa pérdida de volumen de la sustancia blanca periventricular. b)Secuencia FLAIR en plano axial. Se identifica gliosis de la sustancia blanca periventricular. c)Secuencia T1 en plano sagital que muestra aumento de tamaño del sistema ventricular. d)Secuencia T2* en la que se aprecian restos de hemosiderina periventriculares (flecha).

Con el uso cada vez más frecuente de la fontanela posterior durante el estudio ecográfico, han comenzado a detectarse hemorragias cerebelosas en neonatos pretérmino de muy bajo peso, en el pasado infradiagnosticadas. Este tipo de lesiones parecen ser un tipo de hemorragias de la matriz germinal derivadas de la capa granulosa externa de los hemisferios cerebelosos y de la región subependimaria del techo del cuarto ventrículo.

Fig. 9: Secuelas de EIH en neonato pretérmino. a)Imagen en plano coronal de RM en secuencia T2 que muestra quistes periventriculares (flechas). b)Imagen en plano axial de RM en secuencia T2* en la que se observan restos de hemosiderina en el cerebelo (flechas).

     Leucomalacia periventricular (LPV)

También conocida como daño de la sustancia blanca de la prematuridad. Al igual que ocurre con la hemorragia de la matriz germinal, su prevalencia guarda una relación inversamente proporcional con la edad gestacional.

La redistribución del flujo sanguíneo cerebral que tiene lugar en los episodios de hipoperfusión leve-moderada favorece el desarrollo de lesiones en los territorios frontera. La hipovascularización relativa de la sustancia blanca periventricular de los pacientes prematuros y la vulnerabilidad selectiva a la hipoxia-isquemia de las células precursoras de los oligodendrocitos presentes en esta misma localización, desempeñarían un papel combinado en la patogenia de la LPV.

Los hallazgos ecográficos de la LPV pasan por cuatro fases evolutivas:

1)  Primeras 48 horas: Áreas hiperecogénicas de morfología globulosa en la sustancia blanca periventricular.

2)  2-4 semanas: Pseudonormalización de las lesiones.

3)  3-6 semanas: Quistes periventriculares.

4)  >6 meses: LPV en fase crónica, con colapso de los quistes, reducción del volumen de la sustancia blanca y aumento de calibre del sistema ventricular.

Fig. 10: Ecografía transfontanelar en planos coronal y sagital realizada a un neonato pretérmino 24 horas después de haber sufrido un insulto moderado. Se observan áreas hiperecogénicas periventriculares (flechas).

Fig. 11: Ecografía transfontanelar en planos sagital y coronal. Se observan quistes periventriculares (flechas).

Fig. 12: Ecografía transfontanelar en planos coronal y sagital. Existe aumento de tamaño del sistema ventricular asociado a porencefalia (fase crónica).

Es importante tener en cuenta que, aunque la hiperecogenicidad periventricular debe hacer sospechar daño en la sustancia blanca, este hallazgo no es ni sensible (muchos estudios son inicialmente normales en neonatos que posteriormente desarrollarán LPV) ni predictivo (puede aparecer en prematuros sanos). Por este motivo, la ecografía debe dirigirse a detectar hemorragias de la matriz germinal en el periodo postnatal inmediato y quistes de LPV en la etapa postnatal tardía.

La RM es más sensible que la ECO en la detección y caracterización de la lesiones en fases precoces de la LPV (focos hiperintensos en T1 y en T2 en la sustancia blanca periventricular), al mismo tiempo que ofrece unos hallazgos muy característicos en la fase crónica:

1)   Pérdida de volumen de la sustancia blanca periventricular y de centros semiovales.

2)   Gliosis periventricular, más acusada en las regiones periatriales.

3)   Ventriculomegalia, con dilatación e irregularidad de los trígonos.

4)   Adelgazamiento difuso del cuerpo calloso, con mayor afectación del tercio posterior del tronco y del esplenio.

Fig. 13: Imágenes de RM que muestran los hallazgos en fase crónica de la leucomalacia periventricular. a) T1 axial. Aumento de tamaño del sistema ventricular, con irregularidad de los trígonos. b) T1 sagital. Adelgazamiento del cuerpo calloso, más acusado en la región posterior. c y d) FLAIR axial. Gliosis de la sustancia blanca periventricular, de predominio periatrial.

Fig. 14: Hallazgos en RM de 3 a 6 semanas posterior a un insulto moderado en neonato pretérmino. a,b y c) Imágenes axiales de RM en secuencia FLAIR en las que se observan quistes periventriculares.

• NEONATOS A TÉRMINO

Ante un insulto leve o moderado de duración prolongada en neonatos a término, se produce un daño en los territorios frontera vasculares entre las arterias cerebrales medias y anteriores y posteriores afectando a sustancia blanca subcortical y corteza parasagital. Como ya se señaló anteriormente, a partir de la semana 36 la distribución de los territorios frontera es similar a la de los adultos, con un patrón ventriculófugo.

El troncoencéfalo, cerebelo y sustancia gris profunda suelen respetarse en insultos leves o moderados, ya que los mecanismos de autorregulación suelen ser capaces de mantener la perfusión en estas localizaciones.

La ecografía transfontanelar es de escasa utilidad a la hora de detectar alteraciones en los territorios frontera, debido a la proximidad de éstos a la bóveda craneal.

La RM es la técnica de elección. Las imágenes potenciadas en difusión muestran los primeros cambios, incluso en las primeras 24 horas tras  el insulto. Típicamente demuestran restricción en la sustancia blanca subcortical, fundamentalmente en los territorios frontera parasagitales. Estos hallazgos pueden ser muy sutiles, ya que la hiperseñal T2 del encéfalo neonatal normal, escasamente mielinizado, puede enmascarar áreas de restricción de la difusión. Por ello, la secuencia de difusión en neonatos siempre debe correlacionarse con el mapa ADC, en el que las lesiones reales aparecerán hipointensas.

Las imágenes potenciadas en T1 y T2 son más útiles para el diagnóstico al final de la primera semana, cuando las anomalías detectables en  secuencias de difusión desaparecen. El hallazgo característico consiste en la existencia de edema en los territorios frontera, con pérdida de la diferenciación entre la sustancia blanca y la sustancia gris que en la fase crónica evoluciona hacia atrofia cortical y disminución del volumen  de la sustancia blanca parasagital.

Fig. 15: Secuelas en un neonato a término posteriores a un insulto perinatal moderado. Imágenes en plano axial de RM en secuencia T2 (a, b y c) y en secuencia T1 (d y e) en las que se identifican áreas de gliosis en los territorios frontera entre arterias cerebrales anteriores y medias y posteriores (flechas).

La espectroscopia puede ser un complemento útil, al identificarse niveles elevados de lactato en los territorios frontera, en comparación con la corteza.

Fig. 16: Esquema que resume el mecanismo de lesión cerebral ante un insulto leve o moderado. En estos casos, se produce redistribución del flujo sanguíneo cerebral a áreas de hipermetabolismo y, secundariamente, daño en los territorios frontera. En neonatos pretérmino existe un patrón ventriculópeto, con afectación de la sustancia blanca periventricular. Por el contrario, en neonatos a término, el patrón es ventriculófugo, dañándose la sustancia blanca subcortical y la corteza parasagital.

INSULTO SEVERO

En estos casos las áreas lesionadas serán aquellas con mayores requerimientos metabólicos. Los patrones en neonatos pretérmino y a término pueden ser similares, aunque existen algunas características diferenciales.

• NEONATOS PRETÉRMINO

Las regiones más frecuentemente afectadas son el tálamo, vermis anterior y troncoencéfalo dorsal. Aunque puede existir afectación de los ganglios de la base, ésta suele ser menos severa que la del tálamo, sobre todo en neonatos de menos de 32 semanas.

La ecografía transfontanelar suele ser normal en las fases iniciales, pero puede mostrar hiperecogenicidad en los tálamos pasados dos o tres días tras el insulto.

Fig. 17: Ecografía transfontanelar en plano sagital realizada a un neonato pretérmino dos días después de habes sufrido un insulto severo. Se aprecia hiperecogenicidad talámica (flechas).

En RM, la secuencia que detecta las lesiones más precozmente es la de difusión, en la que se observa restricción en ambos tálamos incluso dentro de las primeras 24 horas tras el insulto. No obstante, la alteración de la señal en difusión se hace más evidente entre los días 3º-5º, para pasar a ser aparentemente normal (pseudonormalización) al final de la primera semana.

Las alteraciones en T1 y T2 no aparecen hasta dos o tres días tras el insulto, observándose hiperseñal en los tálamos y ganglios de la base. Las alteraciones de la señal en T1 y T2 persisten en la fase crónica de la enfermedad.

Fig. 18: Paciente pretérmino con EIH severa. Hiperintensidad talámica (flechas) visible en RM, tanto en el plano coronal en secuencia T2 (a) como en el sagital T1 (b).

• NEONATOS A TÉRMINO

Debido a que las áreas de mayor demanda energética son aquellas en la que el proceso de mielinización se encuentra más activo, las principales regiones que permiten diferenciar el daño hipóxico severo del paciente a término frente al pretérmino son aquellas que se están mielinizando en el primero pero que aún no han comenzado el proceso de mielinización en el segundo y que, básicamente, son los ganglios de la base (fundamentalmente putamen posterior), los tractos córticoespinales y el córtex perirrolándico. Otras zonas de sustancia gris profunda que pueden afectarse son el tálamo ventrolateral, hipocampo, cuerpos geniculados laterales y troncoencéfalo dorsal.

Fig. 19: En la EIH severa, las regiones más frecuentemente afectadas en los neonatos pretérmino son el tálamo, vermis anterior y troncoencéfalo dorsal (a), comparativamente con los neonatos a término, en los que suelen afectarse el tálamo ventrolateral, putamen posterior, tractos córticoespinales y córtex perirrolándico (b y c).

La sensibilidad de la ecografía transfontanelar para detectar estas lesiones durante la primera semana de vida es escasa, aunque va aumentando durante las fases subaguda y crónica. Los hallazgos ecográficos precoces incluyen un aumento global de la ecogenicidad del parénquima y obliteración generalizada del espacio subaracnoideo que traduce edema cerebral difuso. La hiperecogenicidad focal en ganglios de la base, en el tálamo o en el troncoencéfalo no suele ser identificable hasta pasada al menos una semana del insulto e implica peor pronóstico.

Fig. 20: Ecografía transfontanelar en plano sagital en la que se advierte hiperecogenicidad parenquimatosa difusa con borramiento de surcos, indicativo de edema cerebral difuso.

El uso de ecografía doppler arterial puede aumentar la sensibilidad y especificidad en los primeros días, ya que la disminución de los índices de resistencia (<0.6) en las arterias cerebrales anteriores y medias se asocia a peor pronóstico, incluso en ausencia de otras anomalías ecográficas.

Al igual que ocurría con los pacientes prematuros, la secuencia de difusión de los estudios de RM es la más sensible para detectar las lesiones en la fase aguda. El comportamiento de las lesiones en esta secuencia sigue una cronología idéntica a la descrita para los pacientes de menos de 36 semanas, con pseudonormalización de los hallazgos a partir de la primera semana.

Aunque en algunos casos es posible observar la restricción de la difusión típica en el tálamo ventrolateral, putamen posterior, corteza perirrolándica y tractos córticoespinales en la fase aguda, lo habitual es que los estudios realizados precozmente infraestimen la extensión final de las lesiones debido al papel que juega la apoptosis en la patogenia de la EHI neonatal.

La RM convencional mediante imágenes potenciadas en T1 y T2 comienza a ser útil a partir de la primera semana, cuando las lesiones en difusión se han pseudonormalizado. Hasta la segunda semana las áreas afectadas mostrarán hiperseñal en T1 y en T2, para pasar a ser hiperintensas en T1 e hipointensas en T2 a partir de ese momento.

En la fase crónica, el hallazgo esperable es la atrofia con hiperseñal T2 de las estructuras afectadas, particularmente el tálamo ventrolateral, el putamen posterior, córtex perirrolándico y los tractos córticoespinales.

Fig. 21: Lactante con secuelas tras insulto severo en el periodo perinatal. Imágenes axiales de RM potenciadas en T1 en las que se observa hiperintensidad de la corteza perirrolándica y de ambos tractos corticoespinales de forma bilateral.

Fig. 22: Hallazgos residuales a EIH severa en neonato a término estudiado mediante RM. a y b) Imágenes potenciadas en T2, plano coronal. Se observa hipointensidad de ambos putámenes, c y d) Secuencia T1 en plano axial que muestra hiperseñal de ambos putámenes y tálamo lateral izquierdo.

Fig. 23: EIH severa en neonato a término. Imágenes axiales de RM en secuencia T1 que muestran severa atrofia con pérdida de volumen del córtex perirrolándico bilateral (a) y áreas de encefalomalacia residual siguiendo el trayecto de ambos tractos córticoespinales (b y c) y en putamen izquierdo (c).

En este tipo de pacientes también es útil la realización de espectroscopia, en la que pueden encontrarse niveles elevados de lactato en los ganglios de la base y en los tálamos.