Introducción
Estandarizar los criterios de respuesta proporciona objetivos comunes para los ensayos clínicos,
lo que permite la comparación entre estudios y facilita la identificación de las terapias más eficaces así como su aprobación por las agencias reguladoras.
Previo a 1999 había una considerable variabilidad entre los grupos de ensayos clínicos respecto al tamaño de un ganglio linfático normal,
la frecuencia de evaluación,
el tiempo para evaluar la eficacia de la respuesta,
el método usado para evaluar la respuesta,
evaluación de la respuesta prospectiva o retrospectivamente,
el porcentaje de incremento necesario para determinar progresión de la enfermedad y otros muchos factores.
En 1999 el IWG (International Working Group) compuesto por clínicos,
radiólogos y patólogos con experiencia en la evaluación y el manejo de pacientes con linfoma no Hodgkin,
publicó una guía con criterios de evaluación de respuesta y de medidas.
Varios puntos de esta guía fueron malinterpretados,
particularmente el término “remisión completa/no confirmado” y las recomendaciones de no incluir la enfermedad extraganglionar en los criterios de respuesta.
Además en la actualidad está generalizado el uso de la PET para el diagnóstico y seguimiento de los linfomas.
Por esto ha sido necesaria una reevaluación de los criterios descritos por el IWG que ha llevado a cabo por el International Harmonization Proyect,
el cual se ha dividido en subcomités de criterios de respuesta,
objetivos de los ensayos clínicos,
imágenes,
clínica y patología.
Modificaciones de los criterios del IWG
PET
La PET-FDG ofrece una imagen funcional de la enfermedad y se utiliza en el estadiaje y la valoración de la respuesta del tratamiento.
Pero existen unas recomendaciones para el uso de la PET dependiendo del tipo de linfoma y su avidez por la FDG y los objetivos del ensayo clínico.
1.
La PET está recomendada antes del tratamiento para determinar la extensión de la enfermedad en los linfomas con alta avidez por la FDG y potencialmente curables como el linfoma difuso de células B y el linfoma Hodgkin. En cambio no se recomienda para los linfomas que aunque presentan avidez por la FDG sean incurables o tengan una histología agresiva como el linfoma folicular o el linfoma de células del manto.
Tampoco se recomienda para aquellos linfomas con poca avidez por la FDG.
Con respecto a los objetivos del ensayo clínico,
sólo se recomienda realizar PET previo al tratamiento cuando el objetivo es determinar la tasa de respuesta.
2.
Estudios han demostrado que la realización de PET tras uno o dos ciclos de quimioterapia predice el resultado terapéutico.
Pero no hay datos que demuestren una mejoría del resultado si se cambia de tratamiento basándose en esta información,
por lo que la realización de PET en mitad del tratamiento sólo se debe realizar en los ensayos clínicos.
3.
En el postratamiento la PET se recomiendo para valorar el linfoma difuso de células B y el linfoma Hodgkin.
Sólo se recomienda en otros linfomas si se realizó PET pretratamiento y fue positivo.
En los ensayos clínicos se recomienda cuando el objetivo es la tasa de respuesta.
Hay que tener en cuenta que los cambios inflamatorios tras el tratamiento duran 2 semanas si se ha usado quimioterapia o 2-3 meses si se ha tratado con radiación o radio y quimioterapia,
por lo que se recomienda realizar el estudio por lo menos 3 semanas después del tratamiento aunque es preferible que sea de 6 a 8 semanas.
4.
No se recomienda usar PET para la vigilancia postratamiento.
Evaluación de la médula ósea
La reevaluación de la médula ósea tras el tratamiento se utiliza para valorar la respuesta terapéutica.
Esta determinación se realiza con el estudio morfológico de la biopsia medular.
Se ha demostrado que otras técnicas como la inmunohistoquímica,
la citometría de flujo y la reacción encadena de la polimerasa,
detectan enfermedad oculta,
pero no existe un protocolo para su utilización.
Las características de una médula ósea que ha respondido al tratamiento son de una histología normal con una población clonal de células B pequeña (<2%) detectada por citometría de flujo.
Con la inmunohistoquímica se puede detectar enfermedad oculta en una médula ósea morfológicamente normal,
porque utiliza anticuerpos específicos (CD5,
ciclina D1,
CD23,
CD10,
DBA44 y cadenas ligeras kappa y lambda).
Estos métodos de diagnóstico más sensibles deben ser incorporados a los ensayos clínicos para determinar su utilidad a la hora de dirigir la terapia,
pero no se recomienda que en la práctica clínica las decisiones se basen sólo en ellos en ausencia de datos que los corroboren en la morfología.
Medidas de los ganglios linfáticos
Se consideran nódulos linfáticos patológicos aquellos que tienen un eje mayor superior a 1,5 cm,
independientemente de su eje menor.
Si un ganglio linfático tiene un eje mayor entre 1,1 y 1,5 cm,
se consideran patológicos si su eje menor es superior a 1 cm.
Los ganglios linfáticos con eje mayor y menor inferiores o iguales a 1 cm se consideran normales.
Enfermedad extranodal
La valoración de la enfermedad extranodal medible debe de realizarse de modo similar que la utilizada para la enfermedad nodal.
Por ejemplo en las lesiones esplénicas se darán las medidas del eje largo y corto.
La enfermedad que es solamente valorable,
como el derrame pleural,
la ascitis o la lesión ósea,
se registrará como presente o ausente.
Si estos hallazgos persisten tras el tratamiento deberá confirmarse su negatividad mediante histología.
Criterios de respuesta (Table 1)
Respuesta completa
Requiere que se cumplan los siguientes criterios:
1.- Desaparición completa de toda evidencia clínica de enfermedad detectable y de los síntomas relacionados con la enfermedad que hubiera antes del tratamiento.
2a.- Linfomas con avidez típica para FDG: En los pacientes en los que no se disponía de PET previo al tratamiento o cuando ésta era positiva antes del tratamiento,
se permite la presencia de masa residual postratamiento de cualquier tamaño,
siempre que la PET postratamiento sea negativa.
2b.- Linfomas con avidez variable o desconocida para FDG: En pacientes sin PET antes del tratamiento,
o cuando la PET pretratamiento era negativa,
todos los ganglios linfáticos y masas nodales deberán haber regresado a tamaño normal por TAC (≤ 1,5 cm en su diámetro mayor para los que eran > 1,5 cm.
antes del tratamiento).
Los ganglios linfáticos previamente afectados y que tenían tamaño entre 1,1-1,5 cm.
en su eje mayor y >1 cm en su eje menor antes del tratamiento,
deberán haber disminuido su eje menor a ≤1 cm después el tratamiento (Fig.
1).
3- Bazo y/o hígado: Si se consideraron aumentados de tamaño antes del tratamiento,
mediante examen físico o TAC,
tras el tratamiento no deberán ser palpables y tendrán un tamaño normal por técnicas de imagen; y los nódulos en relación con el linfoma deberán desaparecer tras el tratamiento.
Sin embargo,
la determinación de la afectación esplénica no es siempre posible de establecer ya que un bazo de tamaño normal puede todavía tener enfermedad linfomatosa,
mientras que un bazo aumentado de tamaño puede ser debido a variación anatómica,
volumen sanguíneo,
uso de factores de crecimiento hematopoyético u otras causas distintas de linfoma.
4- Desaparición de la infiltración de médula ósea tras el tratamiento.
La muestra para la biopsia debe ser de calidad adecuada (mayor de 20 mm).
Si el resultado del estudio no es concluyente por morfología deberá ser negativo por técnicas de inmunohistoquímica.
Una muestra con resultado negativo por inmunohistoquímica pero con presencia de una pequeña población de linfocitos clonales por citometría de flujo,
se considerará respuesta completa.
Respuesta parcial
Requiere la presencia de todos los siguientes criterios:
1.-Disminución de al menos un 50% en la suma del producto de los diámetros de hasta seis de los ganglios linfáticos o masas ganglionares dominantes (Fig.
2).
Estos ganglios o masas a estudiar se seleccionan en base a los siguientes criterios: ser claramente medibles en al menos 2 dimensiones perpendiculares; si fuera posible deberían ser de regiones diferentes del cuerpo; y deberán incluir los presentes en áreas retroperitoneal y mediastínica cuando estén afectadas.
2.- No debe haber aumento de tamaño de otros ganglios,
hígado o bazo.
3.- Los nódulos esplénicos o hepáticos deben reducirse ≥50% en la suma del producto de sus diámetros.
En caso de un nódulo único,
se deberá reducir ≥50% en su diámetro transverso mayor.
4.- Con la excepción de nódulos esplénicos o hepáticos,
la afectación de otros órganos es generalmente valorable y no debe haber enfermedad medible.
5.- La valoración de la médula ósea es irrelevante para la determinación de respuesta parcial si fue positiva antes del tratamiento.
Sin embargo,
si fue positiva,
se debería especificar el tipo celular.
Los pacientes que alcanzan remisión completa clínica por los criterios anteriores,
pero con persistencia de afectación morfológica en médula ósea se considera que alcanzan sólo respuesta parcial.
Cuando la médula ósea estaba infiltrada antes del tratamiento y se alcanza remisión completa clínica pero no se reevalúa la médula ósea postratamiento,
se considerarán en situación de remisión parcial.
6.- No evidencia de nuevo sitios de enfermedad.
7.- Linfomas con avidez típica para FDG: En pacientes en que no se disponga de PET antes del tratamiento o si la PET era positiva antes del tratamiento,
el resultado postratamiento debe ser positivo en al menos una localización previamente afectada.
8.- Linfomas con avidez variable o no conocida para FDG: En pacientes en los que no se disponga de PET antes del tratamiento o en aquellos en que la PET era negativa,
se utilizaran los criterios aplicables a la TAC.
En pacientes con linfoma folicular o linfoma de células del manto,
la PET sólo está indicada con una o como mucho dos masas o lesiones residuales que hayan disminuido más del 50% en la TAC; aquellos pacientes con más de dos lesiones residuales raramente tendrán PET negativa y deberían ser considerados respondedores parciales.
Enfermedad estable
Se define por los siguientes criterios:
1.- Cuando no alcanza criterios de remisión completa o remisión parcial,
pero tampoco reúne los criterios de enfermedad en progresión (Fig.
3).
2.- Linfomas con avidez típica para FDG: PET positiva en localizaciones anteriormente afectadas pero sin aparición de nuevas áreas de enfermedad.
3.- Linfomas con avidez variable o no conocida para FDG: En pacientes en los que no se disponga de PET antes del tratamiento o en aquellos en que la PET era negativa,
no debe haber cambios en el tamaño de las lesiones iniciales en la TAC postratamiento.
Recaída o progresión de la enfermedad
Se definen por los siguientes criterios:
1.- Aparición de cualquier nueva lesión >1,5 cm en alguno de sus ejes,
durante o finalizado el tratamiento,
incluso si otras lesiones han disminuido su tamaño.
El aumento de la captación de FDG en una localización previamente no afectada,
sólo se considerara recaída o progresión tras la confirmación con otra técnica.
En pacientes sin historia previa de infiltración pulmonar por linfoma,
la aparición de nuevos nódulos pulmonares por TAC sugiere generalmente benignidad.
Por esto,
una decisión de tratamiento no se debe realizar únicamente en base a la PET sin la confirmación histológica.
2.- Incremento de al menos un 50% respecto a la suma de los productos de los diámetros,
o en un ganglio sólo de forma aislada,
o el tamaño de otras lesiones (Fig.
4).
Para considerar progresión de la enfermedad,
un ganglio linfático con un diámetro en su eje menor <1 cm,
debería aumentar ≥50% y hasta un tamaño de 1,5 x 1,5 cm o >1.5 cm en su eje mayor.
3.- Incremento de al menos un 50% en el diámetro mayor de cualquier ganglio único previamente identificado que fuera >1cm en su eje menor.
4.- La PET deberá ser positiva en linfomas con avidez típica para FDG o si la lesión fue PET positiva antes del tratamiento,
a menos que la lesión sea demasiado pequeña para ser detectada (<1,5 cm en su eje mayor por TAC).