En base a ocho casos vistos en nuestro Servicio de Radiología Pediátrica,
elegidos conociendo únicamente su localización,
se realiza una revisión bibliográfica del neuroblastoma con la intención de exponer de manera concisa sus principales características clínico-radiológicas para la estadificación y tratamiento de los mismos.
1. EPIDEMIOLOGÍA.
El neuroblastoma,
descrito por primera vez en 1863 por Virchow,
es un tumor derivado de las células de la cresta neural,
precursoras del sistema nervioso simpático.
Fig. 2, Fig. 3.
Es el tumor sólido extracraneal más frecuente de la infancia (8-10%),
el 4º tras la leucemia,
el linfoma y los del SNC.
Supone el 15% de los fallecimientos por cáncer,
la mayoría en los dos primeros años.
Más del 90% se diagnostican antes de los 5 años,
con un pico de incidencia a los 2-3 años de edad y afecta con más frecuencia a varones.
2. LOCALIZACIÓN.
La localización primaria más frecuente es a nivel del retroperitoneo,
en las glándulas suprarrenales (35%) o en los ganglios paraespinales (30-35%),
seguido del mediastino posterior (20%),
siendo menos común en pelvis (2-3%) y cuello (1-5%).
En el momento del diagnóstico alrededor del 50% de los pacientes presentan metástasis,
las más frecuentes en hueso,
médula ósea,
ganglios linfáticos e hígado,
siendo rara la afectación metastásica pulmonar y cerebral.
Fig. 4.
3.
CLÍNICA.
La presentación clínica varía en función de la localización del tumor primario y de la presencia de enfermedad metastásica.
- Abdominopélvicos: masa abdominal palpable (más frecuente),
distensión abdominal,
hepatomegalia,
ureterohidronefrosis,
hipertensión arterial por secreción de catecolaminas…
- Síndrome general: cansancio,
fiebre,
anemia,
dolor óseo.
- Torácicos: Síndrome de Horner (apical).
- Cervicales: masa palpable,
estridor,
disfagia.
- Paraespinales: síntomas neurológicos por compresión medular (invaden el canal).
- Metástasis en órbitas: enrojecimiento periocular y proptosis.
- Síndromes paraneoplásicos (2%): opsoclono-mioclono-ataxia,
diarrea acuosa (VIP).
4.
ANATOMÍA PATOLÓGICA.
El neuroblastoma se diagnostica por los hallazgos anatomopatológicos y por los niveles de catecolaminas en orina.
Se trata de neuroblastos inmaduros,
pobremente diferenciados,
con células simpáticas de morfología redonda con escaso citoplasma,
núcleo oscuro y nucleolo pequeño indiferenciado.
Fig. 5 y Fig. 6.
En ocasiones forman las rosetas de Horner-Wright.
Mediante inmunohistoquímica se encuentra positividad para enolasa neuronal específica,
cromogranina A y sinaptofisina,
siendo negativos para el anticuerpo antiCD 45 y antiCD 99.
Existen dos clasificaciones en función de los hallazgos histológicos,
la clasificación Shimada (combina los hallazgos histológicos -índice de mitosis-cariorrexis (MKI) y maduración celular y estromal- con la edad) y la clasificación del Grupo Oncológico Pediátrico (POG) (neuroblastoma - < 50% de los elementos diferenciados- según su grado de madurez).
Fig. 7 ,
Fig. 8, Fig. 9, Fig. 10,
Fig. 11 ,
Fig. 12 y Fig. 13 .
5.
ESTADIFICACIÓN CLÍNICA.
El método más utilizado para la estadificación clínica del tumor es el Sistema de Estadiaje Internacional del Neuroblastoma (INSS),
que aúna la extensión tumoral,
la operabilidad y la afectación de ganglios linfáticos y de la médula ósea (Tabla 1).
Fig. 14 y Fig. 15.
En 2004,
investigadores de grandes grupos de colaboradores de diferentes continentes (Norte-América,
Australia,
Europa y Asia) crearon el Grupo de Riesgo Internacional del Neuroblatoma ( INRG,International Neuroblastoma Risk Group) que desarrolló el INRG Staging System (INRGSS),
publicado en 2009,
para el estadiaje tumoral previo a cirugía u otro tratamiento.
Los tumores localizados se clasifican en estadio L1 o L2 en función de la presencia de uno o más de los 20 IRDFs (Image-Defined Risk Factors).
Son factores de riesgo quirúrgico visibles en imagen que determinan si la escisión completa es peligrosa o difícil en el momento del diagnóstico (Tabla 2).
Fig. 16.
En cuanto a la operabilidad del neuroblastoma hay que tener presente que la extensión del tumor primario puede comprometer estructuras vitales que dificultan su resección,
como ocurre en los retroperitoneales que pueden englobar aorta,
vena cava inferior,
vasos renales,
tronco celiaco y arteria mesentérica superior.
Asimismo hay tumores que invaden el canal medular,
los cervicotorácicos que engloban las carótidas,
el plexo braquial…
7.
FACTORES BIOLÓGICOS.
El neuroblastoma se asocia a factores biológicos y bioquímicos cuya presencia tiene valor pronóstico en la evolución del paciente (Tabla 3) Fig. 17 y ayudan a subclasificar dentro de tres tipos al neuroblastoma,
incluyendo factores como la edad y estadio clínico,
de tal forma que en un extremo se encontraría el Tipo 1 con tendencia a la regresión espontánea y en el otro extremo el Tipo 3 con alta resistencia al tratamiento.
La edad es un indicador pronóstico de respuesta al tratamiento y supervivencia,
de manera que los niños <12 meses incluso con neuroblastoma E IV tienen mejor supervivencia libre de enfermedad,
y aquellos que están entre los 12-18 meses con estadio IV presentan mejor pronóstico si no presentan amplificación N-MYC.
8.
TÉCNICAS DE IMAGEN.
- Radiografía simple de tórax o abdomen:
Se pueden ver masas que desplazan lateralmente las líneas paraespinales y provocan efecto masa sobre estructuras adyacentes.
Calcificaciones intratumorales se visualizan hasta en un 30% de los casos.
Puede verse erosión ósea que a nivel de los pedículos vertebrales indicarían extensión intraespinal.
Fig. 18 .
- Ecografía:
Es la técnica inicial empleada en masas abdominales palpables que permite hacer un screening y valoración inicial de la extensión.
El neuroblastoma se visualiza como una masa sólida,
heterogénea,
de predominio hiperecogénica.
La presencia de zonas anecoicas suelen representar necrosis o hemorragia.
Las calcificaciones pueden verse como focos hiperecoicos que no suelen dejar sombra acústica posterior o como calcificaciones finas que aumentan difusamente la ecogenicidad del tumor.
Estructuras retroperitoneales como los riñones y los grandes vasos se pueden encontrar desplazados/rodeados por la masa tumoral.
La infiltración metastásica del hígado también puede visualizarse .
Fig. 19 y Fig. 20.
Es una técnica empleada en el seguimiento de niños con tumores abdominales de bajo riesgo que no presentan riesgo de extensión epidural y están fuertemente asociados a regresión espontánea,
se incluyen: a) masas incidentales < 5 cm,
sospechosas de ser un neuroblastoma congénito (Estadio 1) o hemorragia suprarrenal,
o aquellas en las que la biopsia o resección no son habitualmente realizadas,
b) resección completa o parcial de tumores localizados con biología favorable y c) lesiones hepáticas.
En cuanto al neuroblastoma congénito/ neonatal,
es el tumor maligno más frecuente (30-50%) en el primer mes de vida.
El neuroblastoma neonatal se origina a nivel suprarrenal y presenta metástasis (hígado,
médula ósea y piel) al diagnóstico en la mitad de los casos,
pese a lo cual tiene un comportamiento biológico favorable y una supervivencia > 90%.
Se presentan con distensión abdominal,
menos frecuente es la aparición de púrpura o nódulos azulados subcutáneos (piel en arándanos).
Puede haber afectación ósea y equímosis periorbitaria (ojos de mapache),
craneal y metástasis hepáticas con aumento de presión intraabdominal (síndrome Pepper).
El neuroblastoma fetal suele visualizarse principalmente en la semana 36 de gestación,
el 90% son suprarrenales en estadio 1,
2 o 4S.
La imagen ecográfica es variable y entre su diagnóstico diferencial se incluye el nefroma mesoblástico,
secuestro extrapulmonar y la hemorragia suprarrenal.
Tiene muy buen pronóstico y su tratamiento es conservador.
Fig. 21.
- Tomografía Computarizada:
Permite definir la localización y extensión del tumor,
la presencia de invasión local a órganos vecinos y canal medular,
adenopatías,
la relación con los grandes vasos… Caracteriza con mayor precisión la masa.
Se suelen presentar como grandes masas heterogéneas,
lobuladas,
con escaso realce heterogéneo tras la administración de contraste intravenoso.
Las calcificaciones están presentes en el 85% de los abdominales y en el 50% de los torácicos.
Las áreas intratumorales de menor atenuación corresponden a necrosis o hemorragia.
Permite estudiar metástasis,
más frecuente a nivel de hígado (patrón difuso en el E 4S y nódulos hipodensos en el E4) y hueso (cráneo y órbitas) y más raro a nivel pulmonar (3%),
pleural o cerebral.
La calcificación de partes blandas pueden indicar la presencia de tumor neuroblástico,
la regresión de tumores de bajo riesgo o lesiones residuales post-tratamiento de tumores de riesgo intermedio/alto.
Fig. 22 ,
Fig. 23 ,
Fig. 24 y Fig. 25 .
- Resonancia Magnética:
Mediante esta técnica el neuroblastoma presenta aspecto heterogéneo,
de baja señal en secuencias potenciadas en T1 e hiperseñal en secuencias potenciadas en T2,
con patrón de realce variable tras la administración de gadolinio.
Las calcificaciones pueden pasar desapercibidas,
pero áreas de necrosis o hemorragia si son identificables.
Se considera superior a la TC en la caracterización de la extensión epidural o leptomeníngea,
de lesiones hepáticas,
la afectación diafragmática,
la afectación de otros órganos,
la invasión de médula ósea y la extensión de la destrucción cortical del hueso.
También para definir los focos de captación de MIBG en partes blandas,
hueso y médula ósea.
Tiene las ventajas de no requerir contraste oral ni utilizar radiación ionizante.
Pero dentro de sus inconvenientes están la peor definición de adenopatías menores de 13mm,
los falsos positivos de afectación de médula ósea tras tratamiento,
la duración del estudio y la necesidad de sedación en pacientes de corta edad.
Fig. 26 ,
Fig. 27 ,
Fig. 28 ,
Fig. 29 ,
Fig. 30 ,
Fig. 31 ,
Fig. 32 y Fig. 33 .
- Estudios de medicina nuclear:
Permiten identificar el tumor primario y la presencia de metástasis.
Las técnicas empleadas son gammagrafía con Tc99-MPD y I123-MIBG,
y PET.
- Gammagrafía Tc99- MPD: si bien tiene una alta sensibilidad en el diagnóstico de metástasis en la cortical del hueso,
su uso se ha limitado,
ya que es inferior a la MIBG y al PET,
para aquellos estudios que no pueden distinguir entre afectación medular y cortical y tienen significación pronóstica en el diagnóstico inicial.
Como desventaja está la alta captación fisiológica a nivel de las metáfisis de los huesos largos en crecimiento que puede llevar a fallos en la detección de lesiones a ese nivel.
Falsos positivos podrían verse en caso de trauma y la captación anormal durante meses tras la resolución de la enfermedad.
- Gammagrafía I123-MIBG: localiza el tumor primario y metástasis en hueso,
médula ósea y ganglios linfáticos en el 90-95% de los pacientes.
Zonas de menor captación dentro del tumor corresponden a focos de necrosis o de desdiferenciación.
Falsos positivos pueden encontrarse en el remanente de la glándula suprarrenal tras su resección en caso de tumor,
y en captaciones fisiológicas a nivel de intestino y a nivel bilateral apical torácico.
Falsos negativos en caso de ausencia de avidez por la MIBG de las células tumorales y también en caso de captación intensa del radiotrazador por el hígado normal,
el miocardio,
las glándulas salivares,
intestino y tiroides.
Es una técnica que debería usarse al diagnóstico para identificar posibles metástasis no visualizadas con otros estudios,
ver la avidez del tumor por la MIBG para el seguimiento posterior del mismo y porque la extensión de esta captación podría tener significación pronóstica,
ya que el riesgo de fracaso de la remisión completa se correlaciona con un alto número de lesiones hipercaptantes.
La persistencia de MIBG positiva durante y después de la inducción de la terapia indica peor resultado.
- PET-FDG: los hallazgos con esta técnica se correlacionan bien con los encontrados mediante MIBG,
TC,
RM,
biopsias de médula ósea,
niveles de catecolaminas y la historia clínica.
Permite valorar los efectos del tratamiento y la evolución de la enfermedad.
Es mejor que la MIBG para detectar y localizar lesiones pequeñas gracias a su mayor resolución espacial y también para las metástasis hepáticas.
Junto a la MIBG muestra un patrón de captación anormal difusa en médula ósea cuando la afectación es extensa,
siendo ambas técnicas poco seguras en la detección de escasa afectación de médula ósea.
Tiene un papel importante en aquellos tumores no captadores de MIBG.
Como inconvenientes se encuentra la ausencia de visualización de enfermedad en cráneo que junto a intestino,
timo,
tracto urinario,
cambios inflamatorios e hiperactividad de la médula ósea,
se consideran zonas de captación no patológicas.
Como determina el estado metabólico de las células tumorales,
proporciona datos del potencial proliferativo y maligno de la enfermedad.
- Anticuerpos radiomarcados: son más sensibles en la detección de recurrencia local de tumor y de metástasis óseas,
pero no se emplea en la práctica clínica debido a la complejidad de su uso,
y a la existencia de una batería de estudios diagnósticos adecuados.
Fig. 34,
Fig. 35,
Fig. 36,
Fig. 37,
Fig. 38,
Fig. 39,
Fig. 40 y Fig. 41 .
9.
MANEJO Y TRATAMIENTO.
Los pacientes son clasificados en función de la edad al diagnóstico (< 1 año/ > 1 año),
el estadio INSS (1,
2,
3,
4,
4S),
la histología (Shimada favorable/ desfavorable),
y las características genéticas del tumor (amplificación N-MYC y ploidía de células tumorales) en tres categorías de riesgo: bajo,
intermedio y alto,
que marcan el pronóstico y tratamiento.
- Pacientes de riesgo bajo/intermedio:
Los neuroblastomas localizados con biología favorable son altamente curables con un ratio de supervivencia > 90% en bebés y niños con:
- sólo resección en estadio 1.
- resección parcial o completa en estadio 2.
- bajas dosis de quimioterapia en estadio 3.
En los pacientes con enfermedad regional en función de las características genéticas la supervivencia varía en:
- Sin amplificación N-MYC,
ratio de supervivencia > 3 años de 93 +/- 4% mientras que si tienen amplificación el ratio es de 10 +/- 7%.
- La hiperdiploidía presenta ratios de supervivencia mayores respecto a la presencia de diploidía,
94 +/- 5% frente a 52 +/- 16%.
También se han visto ratios de supervivencia altos en niños con enfermedad difusa sin amplificación N-MYC e incluso regresión espontánea en estadio 4S.
En cuanto al tratamiento quimioterápico en pacientes de riesgo intermedio suelen usarse la ciclofosfamida,
el carboplatino,
el etopósido y la doxorrubicina,
reduciendo todo lo posible la dosis en estos pacientes.
- Pacientes de alto riesgo:
En este grupo se engloban los neuroblastomas estadio 4 independientemente de su biología en mayores de 18 meses,
aquellos neuroblastomas irresecables con amplificación N-MYC en todos los grupos de edad y los estadios 2-4 en adolescentes/adultos.
Se ha incrementado la supervivencia libre de enfermedad a un 25-30% en este grupo de pacientes gracias a la intensificación de la quimioterapia,
tratamiento de consolidación con mieloablación,
la radioterapia local (para prevenir recidiva en la localización primaria),
en la mejora de los cuidados de apoyo y en el empleo de modificadores de la respuesta biológica como el ácido cis-retinoico,
anticuerpos monoclonales,
inhibidores de la angiogénesis,
inhibidores de la tirosin quinasa… El tratamiento de inducción incluye agentes alquilantes,
compuestos de platino,
inhibidores de la topoisomerasa I -II y vincristina.
La radioterapia con MIBG y los anticuerpos monoclonales marcados con I-131 también se han empleado combinados con quimioterapia,
pero a pesar de todas estas líneas terapéuticas de consolidación el 50% de los niños recaen con enfermedad resistente a tratamiento.
Fig. 42.