Los gliomas son los tumores cerebrales primarios malignos más frecuentes en el adulto,
y se engloban dentro de los tumores derivados del tejido neuroepitelial.
Tienen su origen a partir de un tipo de células gliales que son los astrocitos.
Existen diversos tipos y subtipos histológicos de astrocitomas.
El grado más bajo es el astrocitoma difuso (grado II dela OMS),
seguido por el astrocitoma anaplásico (grado III dela OMS) y el glioblastoma (grado IV dela OMS) Fig. 16 .
Los más comunes son los astrocitomas infiltrantes difusos.
En general son tumores con tendencia a la progresión maligna que conllevan una elevada morbimortalidad.
Los gliomas no poseen una frontera clara entre el tumor y el encéfalo normal Fig. 6 (a pesar que en estudios de imagen el tumor pueda aparentar estar bien definido),
esta característica unida a las características anatómicas peculiares del sistema nervioso central hacen difícil la evaluación de la eficacia del tratamiento.
Por todo ello,
la valoración de la eficacia del tratamiento del glioblastoma (actualmente resección quirúrgica + quimio-radioterapia (terapia combinada) y la introducción de nuevos antiangiogénicos) plantea un reto para el radiólogo.
1.
¿CÓMO SE DEBE MONITORIZAR LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO?
A) SEGUIMIENTO POSTQUIRÚRGICO (postQº):
1.
TAC - postquirúrgico precoz – realizar si mala evolución en primeras 12-24 h.
2.
RM - postquirúrgica con Gd en las primeras 48-72 h tras cirugía: para conocer la extensión de la resección y detectar zonas de infarto periquirúrgico, para ello será importante incluir DWI para determinar si el realce se debe o no a secuelas de isquemia .
Fig. 10 Fig. 11
Ante la identificación precoz de un área nodular captante sospechosa de corresponder a resto tumoral se realizará RM perfusión:
- Si Cerebral Blood Volumen (rCBV) > 2,25 persistencia tumoral.
- Si rCBV < 2,25 cambios postquirúrgicos.
B) SEGUIMIENTO postQº-postRDT-QMT Fig. 12 :
1.
RM – postQª-post-RDT con Gd: al final de la RDT: a las 3-4 sem tras finalizar el tratamiento inicial postquirúrgico con terapia combinada.
Ante la identificación de un área nodular captante sospechosa de corresponder a resto tumoral- confirmar con RM perfusión.
- Si rCBV > 2,25 recidiva alto grado.
- Si rCBV < 2,25 cambios postquirúrgicos.
Un aumento de captación de Gd en esta fase,
SIN que exista aumento de la actividad tumoral se conoce como Pseudoprogresión,
y es debida a cambios inflamatorios e incremento de la permeabilidad vascular secundaria a la irradiación.
El porcentaje de casos es mayor en pacientes con terapia combinada que en pacientes con RDT aislada.
En la actualidad se utiliza la perfusión para diferenciarla de la persistencia/recidiva tumoral.
2.
RM – postQª-post-RDT con Gd cada 4 meses tras finalizar tratamientos o sea cada 2-3 ciclos de quimioterapia. Siempre que no exista empeoramiento clínico evidente por lo que se debería adelantar el estudio.
Ante la identificación de un área nodular captante sospechosa de corresponder a resto tumoral,
confirmar con RM perfusión.
- Si rCBV > 2,25 recidiva alto grado.
- Si rCBV < 2,25 cambios radionecrosis proliferativa.
2.
¿QUÉ POSIBILIDADES DIAGNÓSTICAS Y QUÉ EVOLUCIÓN ES POSIBLE ENCONTRAR TRAS EL TRATAMIENTO DE LOS GLIOMAS?
Tras el tratamiento es posible encontrar: Fig. 1 Fig. 2
- Respuesta completa (RC)
- Respuesta parcial (RP)
- Enfermedad estable (EE)
- Progresión (P) Fig. 19,
Fig. 20 ,
Fig. 21
- Además es importante distinguir entre una recaída Fig. 19 de la enfermedad y la radionecrosis que puede acompañar al tratamiento,
como respuesta inflamatoria cerebral inducida y que se relaciona con un aumento transitorio de la permeabilidad vascular tumoral,
potenciada en ocasiones con la introducción simultánea de quimioterápicos.
3.
¿CÓMO SE EVALÚA LA RESPUESTA TRAS EL TRATAMIENTO?
La RM es la técnica de elección para estudiar los tumores cerebrales ya que permite valorar localización,
extensión,
caracterizar el tumor y evaluar la respuesta al tratamiento.
Se utilizan la RM convencional,
estudios de difusión,
perfusión,
y espectroscopía.
4.
¿CUÁLES SON LOS CRITERIOS DE EVALUACIÓN DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO PARA GLIOMAS DE ALTO GRADO?
Es importante conocer con precisión los criterios actuales que permiten clasificar cada caso como RC,
RP,
EE y P.
A) Se han empleado los criterios de McDonald Fig. 1 que emplean la medición bidimensional del área que capta contraste en el estudio de TC o RM.
Presentan importantes limitaciones Fig. 3, además de no tener en cuenta las nuevas técnicas de imágen :
1.
Consideran únicamente el área que capta contraste,
obviando el componente infiltrante que no capta contraste.
Pero dado que los gliomas son tumores infiltrantes por naturaleza,
el edema peritumoral y los cambios postRDT en la sustancia blanca pueden representar tumor que no realza Fig. 6 Ejemplo: tumores tratados con antiangiogénicos.
2.
Alteraciones T2 en la valoración de la respuesta: el uso de antiangiogénicos hace especialmente importante la evaluación del área no realzada en secuencias de TR/TE largo (pT2 y FLAIR).
Se describen casos con reducción del área realzada pero con aumento del tamaño de la zona hiperintensa en T2 que sugiere infiltración tumoral,
sin embargo las alteraciones en T2 pueden ser secundarias a edema Fig. 6 isquemia,
efectos de la RDT,
crisis comiciales repetidas o desmielinización.
3.
No consideran medidas bidimensionales en tumores con formas abigarradas irregulares y mal delimitadas.
4.
No indican cómo evaluar tumores multifocales ni cómo medir captaciones de contraste que aparecen alrededor de cavidades postquirúrgicas.
5.
La mayor limitación es que aunque la captación de contraste viene condicionada por la actividad tumoral,
también se puede ver modificada por factores independientes del crecimiento tumoral,
no contemplados en estos criterios como son:
- dosis de esteroides (que disminuyen la captación de contraste al alterar la BHE),
- cambios post-QMT (estabilizan la BHE) o post-RDT (aumento transitorio de la permeabilidad en la vascularización cerebral),
- cambios en la captación debida al tratamiento quirúrgico: En las 48-72 h posteriores a la cirugía es normal detectar captación de Gd por inflamación alrededor del lecho quirúrgico.
1.
Muy útil la difusión para discriminar la existencia de áreas isquémicas postQª que en posteriores estudios capten Gd y puedan parecer recidivas tumorales.
2. En caso de uso de tratamientos intraoperatorios que suelen asociar menor vascularización reflejada en estudios de perfusión.
6.
No contempla la posibilidad de pseudoprogresión.
B) Por ello han surgido nuevos criterios de respuesta en neurooncología criterios RANO: (Response Assessment in Neuro-Oncology Working Group) Fig. 2 que tienen en cuenta avances en neuroimágen,
los efectos de los nuevos fármacos antiangiogénicos sobre la barrera hematoencefálica (BHE) e incluyen parámetros como la volumetría en el estudio de estos tumores y cuyos objetivos no se limitan sólo determinar criterios útiles para gliomas de alto grado,
sino también para tumores de bajo grado e incluyen criterios clínicos.
B1) La evaluación de las lesiones específicas se realizará de forma seriada comparando el área realzada con Gd y el área hiperintensa infiltrativa que no realza.
Se utiliza el producto de dos diámetros perpendiculares para determinar el tamaño de las lesiones captantes.
B2) Se establecen una serie de conceptos a considerar,
como son:
1. Enfermedad medible Fig. 13 Fig. 14 aquella lesión que realza,
en la que se puede delimitar mediante TC o RM,
los diámetros máximos perpendiculares entre sí,
de al menos una lesión que mida 10mm,
visible en dos o más cortes axiales de 5mm (en RM el tamaño de la lesión medible debe ser dos veces mayor que el grosor de corte).
2. Lesiones no medibles Fig. 24 aquellas en las que sólo se puede calcular una dimensión (ej.
captaciones lineales de contraste,
captación fina alrededor de una cavidad,
masas sin límites fácilmente definibles,
lesiones <10 mm o lesiones que surgen alrededor de un quiste o una cavidad quirúrgica se consideran no medibles excepto si existe un componente nodular > o igual a10 mm de diámetro).
El quiste o la cavidad no deben incluirse nunca en la medición.
En los pacientes sin enfermedad medible,
por ejemplo tras una resección completa,
no puede existir respuesta y la mejor respuesta radiológica que pueden alcanzar es enfermedad estable.
En pacientes con enfermedad medible y no medible,
el desenlace a buscar es progresión vs estabilidad.
3. Las lesiones satélites a menos de 1 cm de la lesión principal y dentro de un mismo territorio,
deben considerarse como una sola lesión,
midiendo la totalidad.
Si existen múltiples lesiones medibles,
deben evaluarse,
al menos,
las dos lesiones mayores y como máximo cinco lesiones.
La medición consistirá en la suma de los productos de los diámetros máximos perpendiculares de cada lesión.
En los pacientes con enfermedad recurrente con varias lesiones medibles,
se evaluarán aquellas que hubiesen aumentado en el seguimiento con RM,
el resto de las lesiones se informarán pero no se considerarán lesiones diana.
Si existe un crecimiento significativo,
se considerará progresión tumoral aunque el resto de lesiones no hayan aumentado de tamaño.
4. Considerar el Volumen diana a irradiar al existente 2 cm alrededor del margen más externo del realce de contraste.
Para delimitarlo se empleará la RM potenciada en T1 postoperatoria ya que la delimitación en base a secuencias T2 está muy distorsionada por el edema adyacente,
gliosis o infartos previos.
Las medidas volumétricas son predictivas de supervivencia en gliomas recurrentes. Un 50% de reducción en el volumen tumoral representa reducción en 37 % en el área.
B.3) Se definen criterios para valorar la primera progresión tras el tratamiento de QMT y RDT Fig. 4 y criterios clínico-radiológicos de respuesta al tratamiento Fig. 2 y Fig. 5.
B.4) Además es importantísimo poder diferenciar las siguientes situaciones :
1. Pseudoprogresión consiste en un aumento de captación de Gd,
SIN que exista aumento de la actividad tumoral. Fig. 8,
Fig. 12,
Fig. 15,
- Es debida a cambios inflamatorios e incremento de la permeabilidad vascular secundaria a la irradiación.
- El porcentaje de casos es mayor en pacientes con terapia combinada que en pacientes con RDT aislada.
- Se utiliza la perfusión para diferenciarla de la persistencia/recidiva tumoral.
2. Pseudorespuesta: disminución de la captación de contraste por una estabilización de la BHE.
Fig. 7
- Ocurre por ejemplo en tumores tratados con antiangiogénicos porque alteran (disminuyen) la captación de contraste desde los dos primeros días del tratamiento,
debido a que producen un efecto estabilizador sobre la BHE,
con disminución de la permeabilidad y de la captación.
- No es un verdadero efecto antitumoral y debe comprobarse cuatro semanas más tarde,
ya que si es respuesta verdadera,
persistirá la disminución de la captación del Gd,
pero si ha sido una pseudorrespuesta se observará un verdadero aumento de la captación del contraste.
3. Valorar los cambios radiológicos postquirúrgicos inmediatos.
- Definir la extensión de la resección quirúrgica (que puede verse dificultada por la presencia de restos hemáticos hiperintensos en T1) Fig. 10
- Detectar posibles áreas de isquemia Fig. 9 en los márgenes del lecho quirúrgico, que se comportarán como áreas de restricción en la difusión y hasta en un 50% de los casos presentarán realce tras Gd que mantendrá hasta 2 semanas tras la cirugía,
lo que puede ser confundido con progresión tumoral si no se dispone de el estudio de difusión postquirúrgico y si no se considera la opción de infarto post-quirúrgico.
4. Detectar restos tumorales Fig. 18
5. Distinguir entre radionecrosis (RN) y recidiva tumoral Fig. 12 Fig. 16 Fig. 17 Fig. 19 Fig. 22 Fig. 23 : ante un aumento del realce en un tumor cerebral primario irradiado.
Pero debido a que existe un alto grado de solapamiento entre estas situaciones en casos aislados es imposible mediante la imágen distinguir entre ellas.
Radionecrosis (RN) es la presencia de un aumento del realce tras Gd en toda lesión tras haber sido tratada con RDT esterotáxica (lo cual incluye la radiocirugía) o en un tumor cerebral primario tras el tratamiento con RDT fraccionada.
La probabilidad de que la RN sea la causa de los hallazgos,
- depende de factores secundarios como:
a) el tiempo transcurrido entre la RDT:
- en general aparece la RN entre los 2 y 23 meses tras el tratamiento,
y en un 85% de los casos en los dos primeros años,
- un hallazgo anormal pasados tres años desde la finalización del tratamiento haría poco probable la RN.
- en los 2-3 primeros años,
pueden ocurrir ambas entidades
b) la dosis de RDT administrada:
- cuando se repite la RDT o se emplean dosis mayores aumenta la prevalencia.
Se duplica si dosis > 62 Gy y se cuadriplica si dosis > 78Gy
- no parece estar afectada por factores como:
a) la duración de la RDT,
b) la extensión de la resección inicial,
c) el tipo histológico del glioma y
d) otros como la diabetes o la hipertensión arterial.
Hallazgos de imagen que probablemente representan RN:
1.
Cambios de señal confluentes no realzados en sustancia blanca (SB) tras RDT holocraneal y QMT.
2.
Realce de focos periventriculares a distancia del área resecada, pero dentro de la superficie irradiada.
Son típicos de RN.
(SB periventricular vulnerable a la vasculopatía por irradiación).
3.
Realce a distancia,
dentro del área irradiada,
pero que no se encuentre dentro de las zonas de diseminación tumoral esperadas.
1.
RM convencional:
1.
Realce nuevo próximo al lecho Qº,
realce progresivo con efecto de masa y afectación del cuerpo calloso,
se asocian más frecuentemente con recidiva tumoral,
pero no es exclusivo porque también pueden aparecer en RN.
2.
Patrones de realce “Swiss cheese” o “spreading wavefront” y la afectación del septum pellucidum se asocian más frecuentemente con RN,
aunque también pueden observarse en glioma recurrente.
3.
Hallazgos como “cut green pepper” o “soap bubble” aunque pueden sugerir RN,
se asocian más frecuentemente a enfermedad combinada.
La combinación de estos hallazgos y el uso de otras técnicas puede ayudar a diferenciar entre ambas patologías.
2.
Difusión: En general se acepta:
- Restricción de la señal en el mapa ADC se puede relacionar con la presencia de tumor (con alta celularidad que impide el movimiento de moléculas de agua libremente),
y
- Aumento de la señal en el mapa ADC se asocia con RN (probablemente por la presencia de gran cantidad de agua en espacios intersticiales como resultado de la licuefacción de los polimorfonucleares en la fase final de la necrosis).
- El parámetro más fiable es la relación ADC en la región alterada/ADC en el hemisferio contralateral.
3.
Perfusión: Se acepta en general que:
- Volumen sanguíneo cerebral (CBV) alto se asocia con recidiva tumoral
- CBV bajo se asocia con RN
aunque estos valores pueden superponerse por existir:
1.
tumor entremezclado con RN.
2.
Vasodilatación en el seno de una RN
3.
BHE alterada que interfiera en la medida del CBV
4.
Por variabilidad en la elección del área de medida del CBV
Por lo que en general,
se considera que ante CBV alto y restricción en la difusión,
habría que sospechar tumor recidivante más que RN.
4.
Espectroscopía Fig. 23 :
- Ratio Colina (Cho)/Creatina (Cr) mayor de 1.1 y Ratio Colina (Cho)/N-acetyl aspartato(NAA) mayor de 1,17 estarían en relación con recidiva tumoral,
con una Sensibilidad del 89% y una especificidad del 83%.
- Pico de lipido-lactato y un descenso generalizado de los niveles de otros metabolitos sugerirían RN.
- Las lesiones adyacentes a los ventrículos no se pueden evaluar bien mediante espectroscopía, debido al efecto de volumen parcial.
Cuando exista una alta sospecha de RN,
(por los cambios hallados en imágen,
y porque ocurra dentro de los primeros dos-tres años desde la RDT),
se recomienda manejo conservador, entre 6 y 12 meses.
Pero si la sospecha de RN no es alta,
se asume posible Progresión de la enfermedad y,
se debe realizar otras pruebas (nuevas perfusiones,
espectroscopia,
estudios con F-DOPA) y/o recurrir a la cirugía.