INTRODUCCIÓN:
- Bajo esta denominación se incluyen los siguientes tumores neuroepiteliales de origen glial: astrocitomas,
oligodendrogliomas y oligoastrocitomas (tumores mixtos),
que se corresponden con grado II de la última clasificación de la OMS de 2007.
Excluimos de esta revisión los tumores infratentoriales,
más frecuentes en la edad pediátrica.
- Se trata de un grupo heterogéneo de lesiones que tratamos en conjunto en virtud a una serie de características comunes:
Afectan a un rango de población similar,
más joven que los tumores de mayor grado.
Su historia natural se caracteriza por un lento crecimiento que condiciona largos periodos silentes u oligosintomáticos con un irremediable empeoramiento.
Su aspecto en RM convencional y técnicas avanzadas es muy similar,
siendo frecuentemente indistinguibles.
Por último,
su manejo terapéutico es igualmente controvertido,
con amplia gama de posibilidades,
que se sustentan sobre grados de evidencia dispares y que no han conseguido hasta la fecha modificar su condición de "incurables"(1) (2).
- Revisamos los tumores gliales infiltrantes de bajo grado (TGIBG) comprobados histológicamente desde 2008 a la actualidad para ilustrar los hallazgos característicos en RM convencional (RMc) y avanzada y comentar las limitaciones de dichas técnicas.
I- PRESENTACIÓN
A- EPIDEMIOLOGÍA Y CLÍNICA
La incidencia global de los TGIBG es de aproximadamente el 15-20% de los tumores cerebrales primarios.
Globalmente el pico de incidencia afecta a edades 35-44 años.
Representa 15% de tumores hemisféricos,
con una presentación bimodal: niños con predilección por el tronco,
y adultos jóvenes 20-40 años. La supervivencia global media es de 7,5 años (supervivencia libre de progresión de 4,4 años) .
Tienen fuerte predilección por áreas funcionales secundarias como el área motora suplementaria y la ínsula (3).
Representa el 4 % de los tumores intracraneales,
aunque esta cifra está en ascenso.
Afectan a pacientes algo mayores que los As,
con una media de 35-45 años.
La supervivencia global es de aproximadamente 13 años con supervivencia libre de progresión de 5,6 años.
Tienden a afectar a áreas subcorticales de la convexidad,
especialmente al lóbulo frontal.
3) Los Oligoastrocitomas (OAs)
Su grado viene marcado por el grado del componente astrocitario.
Tienen peor pronóstico que los OD pero mejor que los As (4).
- Su presentación clínica se encuentra condicionada por su lento crecimiento.
Hasta en un 80% van a debutar con crisis.
Otros síntomas iniciales pueden ser la cefalea,
déficit focal,
alteraciones de la personalidad.
Es más infrecuente su debut con cuadro de hipertensión intracraneal.
No es excepcional diagnosticarlos como hallazgo incidental.
B- ANATOMÍA PATOLÓGICA
- Genéricamente se denominan "tumores gliales de bajo grado" a los tumores grado I y II de la clasificación de la OMS, con lento crecimiento,
en contraposición con los grados III y IV de rápido crecimiento.
Sin embargo,
el pronóstico de los grado I es radicalmente diferente de los II ya que los grado I suelen ser lesiones bien circunscritas curables exclusivamente mediante tratamiento quirúrgico,
mientras que las lesiones de grado II implican bordes más imprecisos,
con componente infiltrativo variable,
lo que las convierte por norma en incurables.
- La clasificación de la OMS es el sistema de gradación tumoral más aceptado y empleado,
y se basa en las características histológicas del tumor en cuanto a atipia celular,
mitosis,
proliferación endotelial y necrosis (5) Fig. 1:
- Grado I: Tumores bien circunscritos con márgenes nítidos, sin evidencia de infiltración.
Aumento de la celularidad.
Ausencia de Mitosis,
atipia,
prolifereación endotelial o necrosis.
- Grado II (TGIBG): Aumento de celularidad y atipia nuclear,
sin mitosis,
proliferación endotelial ni necrosis.
- Grado III (Astrocitoma anaplásico): mayor celularidad,
atipia y mitosis,
sin proliferación endotelial ni necrosis.
- Grado IV (Glioblastoma): Marcada densidad celular, atipia,
alta actividad mitótica ,
proliferación endotelial y necrosis.
II-DIAGNOSTICO DE LOS TGIBG POR RM:
A- GRADACIÓN MEDIANTE IMAGEN AVANZADA
A la hora de gradar un tumor,
un punto especialmente dificultoso puede ser discriminar un grado II de un tumor de mayor grado.
En este sentido,
la RMc es insuficiente,
con amplio solapamiento y una sensibilidad cercana al 50% (3).
- Tumor de bajo grado en RMc: Hipo en T1,
hiperintenso en T2,
homogéneo y bien delimitado,
escaso efecto de masa y escaso edema vasogénico.
Sin realce tras la administración de contraste.
- Tumor de alto grado en RMc: Peor delimitado,
con efecto de masa y significativo edema.
Focos de necrosis y realce del contraste Fig. 2 .
- Las técnicas avanzadas de RM, han aportado nuevas herramientas diagnósticas que nos ayudan a aumentar la precisión.
Es interesante observar como estas técnicas ponen de manifiesto las características valoradas en el estudio histológico:
- VALORACIÓN DE LA CELULARIDAD
- En RMc: la densidad celular se traduce en menor intensidad en T2,
sin embargo el grado de necrosis,
a veces microscópica puede aumentar la señal.
- De manera general a mayor celularidad,
menor ADC,
ya que la densidad celular impide la libre difusión de las moléculas de agua.
Los tumores grado II generalmente muestran un ADC mayor que la sustancia blanca,
por escasa celularidad. Un valor de corte propuesto en la literatura es 1,055x10-3 mm2.sec-1,
S: 87,5%,E: 79% (13) Fig. 3.
- Sin embargo la relación no es lineal,
y persiste un amplio solapamiento. Las mediciones con histogramas puede mejorar la precisión al disminuir el sesgo del trazado de ROIs a mano alzada.
2.
VALORACION DE LA INVASION
- En RMc los bordes del tumor pueden aparecer engañosamente nítidos o confundirse con área de edema perilesional.
- El Tensor de difusión (DTI): El DTI nos permite medir una serie de valores.
Destaca el Factor de Anisotropía (FA) que,
al cuantificar el grado de preservación de la anisotropía o direccionalidad,
refleja la integridad microestructural del tejido.
A mayor grado tumoral,
mayor infiltración y menor FA.
Aunque el papel del FA es controvertido,
algunos autores señalan menor anisotropía por infiltración en los bordes de tumores grado III (0,168+/-0,066) con respecto a grado II (0,259+/-0,092) Fig. 4.
En la Tractografía,
una mayor infiltración implica destrucción de haces de fibras adyacentes,
y un menor grado un desplazamiento Fig. 5 (6).
- Espectroscopía: La técnica mutivoxel nos permite una valoración conjunta del tumor y tejido peritumoral.
En esta última localización pueden en ocasiones demostrarse alteración espectroscópica intermedia entre tumor y tejido normal,
lo que se correlaciona con infiltración tumoral microscópica.
Esta técnica está limitada por su baja resolución (7).
3.
IMAGEN DE LA ACTIVIDAD MITÓTICA
- En RMc el realce del contraste,
tiene cierta relación con el índice mitótico,
los tumores que realzan suelen tener un mayor índice mitótico que los que no lo hacen.
Sin embargo hasta el 20-60% de los tumores de bajo grado pueden realzar mientras que el 31-54% de los grado III no realzan.
- Espectroscopía: Tanto por técnicas multivóxel (1H-MRS) como univóxel (SVS),
El metabolito Colina (Cho) refleja la proliferación celular.
Los índices Cho/Cr y Cho/NAA se correlacionan linealmente con el índice mitótico por tinción Ki-67 (6).
Los umbrales no se han establecido sin embargo con claridad.
Algunos centros emplean Cho/Cr > de 2-2,5 para diferenciar alto grado de bajo grado.
En grado IV desciende relativamente la Cho con respecto a grado III por aparición de necrosis.
En los gliomas de bajo grado,
el bajo índice mitótico se correlaciona con un acúmulo del Mioinositol (mIns),
característico del componente astrocítico (8) Fig. 6.
4.
IMAGEN DE LA ANGIOGÉNESIS
- En RMc se relacionan groseramente con el grado de realce y edema en T2.
- La Perfusión,
Contraste de susceptibilidad dinámico(RM-DSC): permite obtener una serie de parámetros de entre los cuales destaca en Volumen Sanguíneo cerebral normalizado (VSCr) que provee una estimación fiable de la densidad microvascular valorada en el estudio histológico.
De manera general se asume que los gliomas de bajo grado no tienen aumento del VSCr y que al aumentar el grado aumenta el VSCr.
Los valores propuestos en la literatura son variables.
Algunos autores proponen un umbral de 1,5-1,75 (23) (24) Fig. 7.
- Técnicas de susceptibilidad (SWI): Es una técnica que maximiza la diferencia de susceptibilidad entre tejidos ,
siendo extremadamente sensible a la sangre desoxigenada intravascular y productos de degradación de la hemoglobina en el espacio extravascular.
Esta secuencia incide en la detección de neoangiogénesis y hemorragia para realizar una aproximación al grado tumoral (9) Fig. 8.
5.
VALORACIÓN DE LA NECROSIS
- En la RMc este parámetro está relacionado con focos de realce en anillo.
Su detección se limita en estadios precoces de micronecrosis o cuando no existe un realce evidente de la lesión.
- La Espectroscopía: Detecta picos de Lactato y Lípidos que traducen la presencia de glicólisis anaeróbica y rotura de membranas en el seno de un tumor hipóxico.
Pueden estar elevados en astrocitomas pilocíticos por lo que es imprescindible correlacionarlo con el resto de pruebas (9) Fig. 9.
6.
ANALISIS MULTIMODALIDAD
- Hemos visto el valor individual de cada técnica en la gradación de tumores,
así como sus limitaciones y puntos débiles.
Lo ideal es por lo tanto realizar una valoración conjunta de las mismas para optimizar la precisión diagnóstica Fig. 10 (25)(26).
B- ASTROCITOMA FRENTE OLIGODENDROGLIOMA
En este grupo heterogéneo de tumores que denominamos TGIBG destacan dos grupos: los astrocitomas grado II y los OD grado II ,
con manejo similar aunque implicaciones pronósticas diferentes.
Son generalmente indistinguibles aunque existen características diferenciadoras:
- En RMc Los OD son lesiones más heterogéneas,
con quistes,
hemorragia y mayor realce.
Las calcificaciones son más frecuentes (40% de OD frente 20% de As).
- En RM avanzada,
los OD:
- VSCr más elevado (OD: 3,68 +/- 2,39,
As: 0,92 +/-0,27) y ADC menor debido a una densa red capilar y mayor celularidad.
Espectro con mayor pico de Cho y mayor incidencia de Lac y Lip,
y pico frecuente de Glutmato-glutamina (Glx).
- El resultado de estas pruebas puede hacer que confundamos un OD con un tumor de mayor grado,
sin embargo en el contexto adecuado pueden sugerirnos el diagnóstico correcto Fig. 11 (10).
C- DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CON OTRAS LESIONES NO GLIALES
- Dado su lento crecimiento y escaso efecto de masa estas lesiones pueden confundirse con lesiones no tumorales,
como focos de desmielinización pseudotumoral,
encefalitis,
isquemia y estatus epilpéptico,
entre otros.
- La Perfusión es de escasa ayuda ya que tanto los gliomas como estas lesiones suelen tener VSCr normal o discretamente elevado Fig. 12 .
- La Espectroscopía: Nos sugiere lesión tumoral MIns/NAA>0,9 en TE corto.
Cho/NAA>1,9 en TE largo (11) Fig. 13 Fig. 14
- El diagnóstico diferencial con otras neoplasias no gliales como linfoma o metástasis suele ser más sencillo ya que estas lesiones presentan generalmente un comportamiento más agresivo Fig. 15.
III- RM Y MANEJO TERAPÉUTICO
A-OPCIONES TERAPÉUTICAS
La controversia en el manejo de estos tumores viene dada por su mal pronóstico a medio plazo.
El reto consiste en logar supervivencias óptimas con la preservación de las funciones neurológicas.
Las opciones son múltiples y las decisiones han de individualizarse,
con el apoyo de grados de evidencia poco consistentes.
Ante la sospecha por imagen de un TGIBG,
en un principio se plantean dos opciones,
la actitud expectante o la cirugía (3)(12)(13).
- La actitud expectante:" esperar y ver".
- Se trata de la opción clásica.
- En base a la escasa sintomatología,
estabilidad de las lesiones y la frecuente afectación de áreas elocuentes.
- Se reserva actitudes más agresivas únicamente en caso de empeoramiento.
- Se puede optar por obtener una muestra mediante biopsia estereotáxica con el apoyo de sistemas de neuronavegación: tipifica el tumor,
estima el grado y obtiene marcadores moleculares y genéticos.
Sin embargo,
es una técnica no exenta de riesgos,
con un alto porcentaje de errores,
de incluso el 64% ya que tiende a infraestimar el grado tumoral al no valorar la heterogeneidad del tumor.
- Podemos señalar mediante técnicas de RM avanzada las áreas que parecen más agresivas y con mayor rentabilidad diagnóstica: Las áreas sospechosas de mayor agresividad tienen ADC más bajo,
VSCr más elevado y mayores picos de Cho Fig. 16.
- Cirugía precoz:
- Es el abordaje que se va imponiendo en la actualidad.
- Se acepta que la resección macroscópica aumenta el tiempo sin recurrencia y en caso de resección parcial,
el porcentaje de resección es inversamente proporcional a la incidencia de progresión. Otra ventaja es el poder obtener suficiente cantidad de tejido para un diagnóstico histológio definitivo.
Además permite controlar las crisis refractarias y aliviar el efecto de masa (2).
- La frecuente afectación de áreas elocuentes no contraindica actualmente la cirugía, aunque requiere un abordaje quirúrgico más complejo con el fin de realizar resecciones lo más amplias posibles minimizando las secuelas.
A tal efecto,
el neurocirujano puede recurrir en el transcurso del acto quirúrgico a sistemas de mapeo cortical mediante monitorización neurofisiológica con la colaboración del paciente despierto.
Antes de la cirugía el radiólogo puede dar información muy valiosa de la localización de estas áreas elocuentes mediante RM funcional (RMf) con secuencias BOLD y la identificación de tractos relevantes mediante Tractografía.
Además esta información puede integrarse en sistemas de neuronavegación donde las secuencias morfológicas ayudan a localizar la lesión y las secuencias funcionales y la tractografía sus relaciones con áreas críticas de la corteza y de la sustancia blanca Fig. 17 Fig. 18 (14).
- La adyuvancia: el uso de la Radioterapia y quimioterapia se acepta aunque no se sustenta en grados de evidencia consistentes.
Tanto tras o sin cirugía se reservan para los casos con factores de mal pronóstico (Ver más adelante)
-
- Radioterapia: Su uso es controvertido ya que después de la cirugía ha demostrado únicamente aumentar el periodo libre de recurrencia,
sin aumentar la supervivencia global.
Además,
conlleva una no desdeñable neurotoxicidad y su uso precoz limita su uso ulterior.
Actualmente se tiende a reservar para la progresión en grado.
- Quimioterapia: Escaso nivel de evidencia: Régimen PVC (Procarbazine,
CCNU,
Vincristina) y Temozolomida (TMZ).
Estos agentes generalmente se toleran bien y han demostrado respuestas parciales con máxima respuesta a muy largo plazo (24-30 meses).
B-FACTORES PRONÓSTICOS:
1) GENERALES:
- Se consideran factores de mal pronóstico: Edad mayor de 40 años al diagnóstico,
clínica neurológica mal controlada, tumor de más de 6 cm,
cruza línea media e histología de Astrocitoma (Entre los astrocitomas tiene peor pronóstico la variedad Gemistocítica que la Fibrilar o Protoplásmica).
Los tumores mixtos tienen peor pronóstico que los OD puros y mejor que los As Fig. 19 (15).
2) MARCADORES GENÉTICOS:
- Auque la patogénesis de estos tumores sigue siendo incierta,
se acepta que la mutación del gen IDH es un fenómeno precoz común a estos tumores,
con el tiempo se sobreañade otras mutaciones de entre las cuales destaca la del gen TP53,
marcador genético de los astrocitomas y la codelección 1p19q que se da hasta en un 65% de los OD.
Se ha constatado que los tumores mixtos cuentan o con la una o con la otra sugiriendo la posibilidad de que estos tumores no sean más que la expresión de su difícil diagnóstico.
Desde el punto de vista pronóstico el significado de estos marcadores es aún incierto.
Se acepta la delección 1p19q como factor de buen pronóstico asociado a una mayor supervivencia global aunque en menor grado que en el OD grado III.
Por último se acepta que predice mayor sensibilidad a agentes citotóxicos como quimioterápicos,
especialmente Temozolomida,
y radioterapia (3)(2).
- Predicción delección 1p/19q por RM: Los Oligodendrogliomas y oligoastrocitomas con delección 1p/19q tienden a ser más heterogéneos tanto en T1 como en T2,
con contornos más imprecisos e irregulares que aquello con 1p/19q intactos (16) Fig. 20. El ADC normalizado puede no solo diferenciar OD de AS sino además diferenciar OAs con delección de los que no la tienen (17).
3) FACTORES PRONÓSTICOS POR RM:
- Aún existe un escaso conocimiento.
Tratarían de estratificar TGIBG para detectar aquellos que tengan mayor riesgo transformación maligna:
- En perfusión: el VSCr es un factor pronóstico independiente,
VSCr <1,75 se asocia a largos periodos libres de progresión,
mientras que cuando supera 1,75 estos periodos se acortan a una mediana de aproximadamente un año (18).
- En espectroscopía: Cho/ Cr > 2,4 (15 de (19)).
Mayores valores de Cr con respecto al lado sano se han relacionado con menor tiempo sin progresión (19) Fig. 21.
- El realce del contraste de forma global también ha sido considerado factor de mal pronóstico (3).
- La tasa de crecimiento en los primeros 6 meses determinada por volumetría del tumor no captante (20).
- Diferencia Volumetría T2-Volumetría T1 (DT2-T1): Discrimina el componente “compacto” del “infiltrativo”.
D T2-T1 > 30 cc se relaciona con menor porcentaje de resección quirúrgica y menor supervivencia global Fig. 22.
- Porcentaje de resección quirúrgico: Expresado en Volumen prequirúrgico- Volumen post quirúrgico / Volumen prequirúrgico. Se relaciona con la supervivencia. El momento idóneo es el postoperatrio inmediato es decir en las primeras 72-48 h o en su defecto esperar 2-3 meses tras la cirugía.
Podemos estimar un porcentaje de resección mediante la formula referida previamente.
Fig. 23 (27)(28).
C- SEGUIMIENTO:
- Se recomienda una RM a los tres meses del diagnóstico y ulteriormente cada 6 meses.
- Este control tiene como finalidad valorar respuesta a eventual tratamiento,
valoración de la progesión en el mismo grado y detectar lo más precozmente la complicación más temida,
la progresión en grado o transformación maligna.
El Grupo RANO ha propuesto unos criterios de respuesta específicos par a los tumores de bajo grado que se adecuan a las particularidades de estos tumores,
sobre todo su lento crecimiento y ausencia de realce (21).
1-PROGRESIÓN Y RESPUESTA:
- Se valora en secuencias T2 y FLAIR.
- La medida en los tres planos del espacio es una medida imprecisa.
- Si se dispone de Software apropiado, las valoraciones volumétricas seriadas son más sensibles y reproducibles y valoran retrospectivamente un crecimiento aproximado del 15% del volumen al año.
Los cambios de señal de la sustancia blanca inducidos por el tratamiento,
sobre todo radioterapia,
pueden limitar el uso de estas técnicas.
- Respuesta a Quimioterapia: El Papel de técnicas avanzadas es desconocido: Se ha descrito el siguiente patrón de respuesta a la Temozolomida: disminución de volumen y una disminución de Cho/Cr y Cho/NAA,
Con cambios más precoces en el patrón espectroscópico.
Podría además discriminar precozmente los pacientes no respondedores y detectar precozmente aparición de resistencias al tratamiento Fig. 24 (22).
- Detección de complicaciones del tratamiento: sobre todo tras radioterapia Fig. 25 (29).
Al igual que en el tratamiento de gliomas grado IV,
han sido descritos fenómenos de pseudoprogresión .
2-TRANSFORMACIÓN MALIGNA:
- Se define la progresión por imagen como aceleración del crecimiento y aparición de nuevos realces tras la administración de contraste IV.
Estos hallazgos se acompañan de aumento del efecto de masa.
Es frecuente además el deterior clínico Fig. 26 Fig. 27.
- La RM avanzada puede detectar cambios que anuncien este fenómeno a corto plazo,
antes de producirse los cambios morfológicos.
- Aumento progresivo del VSCr y,
más precozmente aún,
un aumento progresivo de las ratios de Cho/Cr.
De un control a otro,
un aumento de Cho/Cr > 45% es altamente sugestivo de este fenómeno (7).