Se realiza revisión bibliográfica mediante Pubmed y otros recursos electrónicos sobre metabolómica de cáncer de mama mediante HR-MAS,
encontrando 28 artículos publicados en revistas de alto impacto,
así como dos tesis doctorales del año 2012.
Destacar que el número de publicaciones ha aumentado exponencialmente en los últimos 4 años.
Esto traduce el interés creciente y repercusión futura del tema.
El análisis metabolómico mediante la técnica de HR-MAS de fragmentos de tejido de cáncer de mama permite la cuantificación de múltiples metabolitos no visibles mediante técnicas de espectroscopía in-vivo (espectroscopía de RMN clínica).
La espectroscopía in-vivo tiene por tanto muy baja resolución espectral y por tanto baja especificidad diagnóstica.
Así por ejemplo,
la espectroscopía in-vivo sólo permite resolver un pico en la zona de los metabolitos derivados de colina,
mientras que el HR-MAS permite separar sus diferentes componentes: fosfocolina(PC) Glicerofosfocolina(GPC) y colina (Cho).
Además de la mayor resolución,
la técnica de HR-MAS cuenta con mucha mayor sensibilidad,
y por tanto su potencial diagnóstico es mucho mayor.
En esta comunicación se hace una revisión de algunos de los artículos publicados hasta el momento que por su solidez,
resultados y repercusión para el radiólogo clínico resultan más relevantes.
Destaca el grupo de investigación de Ingrid Gribbestand de la Universidad Noruega de Trondheim. Este grupo ha sido pionero en metabolómica de cáncer de mama y tiene publicados múltiples estudios sobre el tema desde el año 2002.
-En el año 2006 un estudio realizado por Sitter B del grupo Noruego estudió 85 pacientes con tejido tumoral y tejido sano,
comparando el perfil metabolómico con parámetros clínicos, detectaron Glicina,
Taurina y PC más elevados en tumores de mayor grado,
así como la relación PC/GPC muy aumentada en tejido tumoral con respecto a sano y al contrario para la proporción GPC/PC,
la Glicina y Taurina resultaron significativamente aumentadas en tumores de mayor grado o mayor estadío. (25)
-En el año 2010 se realiza un estudio en el que se analizan mediante HR-MAS 9 metabolitos en cánceres de mama de 29 muestras.
Éstas se dividieron en buen y mal pronóstico según la evolución de las pacientes a los 5 años de la cirugía.
Los resultados obtenidos demostraron que la Glicina estaba más alta en tumores con mal pronóstico clínico.(24)
-Por otro lado este grupo ha publicado varios artículos sobre la relación del espectro metabolómico y el tipo genético de cáncer de mama luminal-like (peor pronóstico),
o basal-like (mejor pronóstico) llevados a cabo con ratones de laboratorio con implantes de estos dos tipos de tumores.
Así en el año 2010 y 2014 se publicaron sendos artículos en los que se asocia la proporción de distintos componentes de colinas con los perfiles genéticos basal-like y luminal-like en modelos de ratón. Se analizó la relación PC (fosfocolina) y GPC (glicerofosfocolina).
En los modelos de mejor pronóstico (basal-like) la concentración de GPC era más alta que la concentración de PC,
lo contrario ocurría en los luminal-like.
(20) y (14)
La repercusión de un posible paralelismo entre perfil metabólico y tipo genético supone un importante campo para la metabolómica,
ya que los estudios genotípicos de cáncer de mama tienen un alto coste,
su realización requiere de mucho tiempo y supone la destrucción de las muestras.
-En el año 2012 se publica un estudio sobre el lactato y la glicina como posibles biomarcadores pronóstico en cánceres de mama con receptores estrogénicos positivos en un total de 98 piezas quirúrgicas,
se comparó la supervivencia pronosticada según el patrón metabolómico y criterios clínicos de las pacientes a los 5 años.
Se detectó que niveles altos de glicina y lactato predecían significativamente menor supervivencia a los 5 años en cánceres con receptores estrogénicos positivos,
mientras que esta relación no se daba en pacientes con RE negativos.
Los resultados de predicción de supervivencia a los 5 años en mujeres con cánceres RE positivos resultaron más robustos que la predicción realizada clínicamente.
(12)
-En 2012 se publican dos interesantes estudios sobre respuesta metabólica de tumores localmente avanzados a la neoadyuvancia y se correlaciona con la supervivencia del paciente a los 5 años. Se demuestra que las mujeres con niveles elevados de Lactato tenían menor posibilidad de supervivencia a los 5 años.
Mientras que niveles altos de Glucosa y niveles bajos de Glicina y de Colinas tenían mayores posibilidades de sobrevivir a los 5 años. Sorprendentemente no existió correlación con la respuesta clínica.
(5) y (6)
-En el año 2013 se publica un artículo sobre el análisis metabolómico para discriminar bordes limpios de tumor en una pieza quirúrgica,
en 228 mujeres,
se detecta que el patrón espectroscópico del metabolismo del cáncer de mama presenta niveles altos de colina,
destacando el pico de fosfocolina en comparación con la glicerofosfocolina,
así como un aumento de Taurina y Glicina
Los estudios realizados por el grupo noruego se han llevado a cabo con piezas quirúrgicas,
o modelos tumorales en ratones.
Por otro lado existe un grupo de Coreanos de la universidad de Seul que han publicado varios artículos sobre metabolómica por HR-MAS en biopsias de cáncer de mama. En concreto han publicado 2 estudios.
Los resultados son concordantes con los publicados por el grupo noruego en cuanto a un aumento de PC en cánceres de mama y disminución de GPC en comparación con lesiones no tumorales,
así como un aumento de glicina en los de peor pronóstico (9) y (17),
se ha realizado con pocos casos por lo que los resultados no son muy sólidos.
En todos los trabajos mencionados se ha llevado a cabo una cuantificación manual de los metabolitos mediante integración de las señales con menor solapamiento.
Sin embargo,
para su uso clínico es necesario automatizar este tipo de análisis de manera que el resultado sea robusto.
Por otro lado es necesario llevar a cabo las correlaciones metabolómica-genómica en tejidos de pacientes,
no sólo en modelos animales.
Ambos aspectos se están abordando actualmente en el proyecto de la Consejería de Salud de la Junta de Andalucía “Clasificación metabolómica de los tumores de mama mediante espectroscopía de ángulo mágico (1H HR-MAS RMN): valor diagnóstico y pronóstico” que se está llevando a cabo en colaboración de BIONAND y el Hospital Clínico Virgen de la Victoria.