1.
INTRODUCCION:
La enfermedad de CADASIL se caracteriza por la presencia de infartos en pacientes jóvenes.
El término CADASIL es un acrónimo que viene del inglés: Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infart and Leucoencefphalopathy (arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefaloptía).
Es una enfermedad hereditaria autosómica dominante causada por una mutación en el gen NOTCH3 del cromosoma 19 en la que se produce alteración en los vasos de pequeño calibre condicionando un espectro de cuadros clínicos como es la aparición de accidentes isquémicos transitorios,
ictus,
demencia progresiva subcortical,
migraña con aura y alteración del estado de ánimo.
2.
ETIOLOGÍA Y HALLAZGOS PATOLÓGICOS:
El CADASIL es un trastorno hereditario autosómico dominante,
en el que existe una mutación en el gen NOTCH3 del cromosoma 9p13,
causando una arteriopatía que afecta a las arterias leptomeníngeas y penetrantes con degeneración progresiva de las células del músculo lisoy estenosis.
Histológicamente se caracteriza por un depósito granular eosinófilo en la media de las pequeñas arterias penetrantes que condiciona una disminución de su calibre.
Este estrechamiento de la luz de los vasos afectados reduce el FSC (flujo sanguíneo cerebral) y el metabolismo.
Puede afectar a vasos de pequeño calibre de otros órganos (piel,
músculo,
miocardio,
hígado,
bazo) pero las manifestaciones más importantes son las cerebrales.
Afecta a pacientes jóvenes (menor edad que en los casos de isquemia de origen ateroesclerótica).
En líneas generales,
la aparición de la enfermedad suele ser a los 35-45 años de edad,
con una supervivencia de aproximadamente 20 años desde su inicio.
La localización por orden de frecuencia es,
en pacientes más jóvenes,
en el lóbulo frontal,
parietal,
cápsula externa y lóbulo temporal anterior.
En pacientes mayores además suelen estar afectados los lóbulos temporal posterior y occipital.
Con mayor frecuencia se producen accidentes isquémicos lacunares aunque pueden ser de cualquier tamaño.
La corteza suele estar respetada.
3.
HALLAZGOS CLÍNICOS:
La forma de presentación suele ser la de un AIT o cefalea (normalmente atípica) con aura.
El AIT o los ictus son la manifestación más frecuente de la enfermedad y se presenta en aproximadamente un 60-85% de los pacientes.
Esta enfermedad debe ser sospechada en pacientes jóvenes sin antecedentes de factores de riesgo cardiovasculaes clásicos,
con antecedentes familiares de ictus de repetición.
Un 20-40% de los pacientes presentan cefalea con aura.
En muchos casos puede ser la primera manifestación antes de la aparición de los ictus.
Es frecuente la presencia de deficiencias cognitivas (90%,
disfunción ejecutiva)
Los trastornos de la conducta aparecen en un 75%.
Las convulsiones aparecen en un 5-10%,
más en el contexto del ictus que como manifestación primaria.
4.
HALLAZGOS RADIOLOGICOS:
Las manifestaciones más frecuentes por TC suelen ser lesiones hipodensas en la sustancia blanca subcorticales y en ganglios basales.
No existe realce tras la administración de contraste intravenoso (Fig. 1 y Fig. 2).
Las lesiones en RM pueden estar presentes tanto en pacientes sintomáticos como asintomáticos.
En las secuencias ponderadas en T1,
observamos dos tipos de lesiones (Fig. 3):
- Lesiones isointensas,
extensas con tendencia a la coalescencia en la SB.
- Lesiones hipointensas,
bien delimitadas,
que respetan la corteza.
En las secuencias DP/T2/FLAIR:
- Hiperintensidades de SB difusas (leucoaraiosis) como signo precoz,
Fig. 4 y Fig. 5 .
- Infartos lacunares hiperintensos Fig. 6.
- Espacios perivasculares prominentes que siguen la intensidad de la señal del LCR en todas las secuencias de pulso Fig. 7 .
- La afectación del polo temporal anterior y lóbulos frontal superior paramediano,
es muy específico,
Fig. 8.
Se han descrito la existencia de microhemorragias que se visualizan como imágenes milimétricas de vacío de señal en las secuencias T2* por depósitos de hemosiderina,
Fig. 9 .
En las secuencias de difusión únicamente presentarán restricción aquellas lesiones que estén en fase aguda.
En las secuencias de perfusión puede existir una disminución del flujo cerebral sanguíneo (FCS) y del volumen cerebral sanguíneo (VCS),
respetándose el tiempo de transito medio (TTM).
La angiografía con sustracción digital no muestra hallazgos en esta enfermedad.
La mejor técnica de imagen para el diagnóstico y seguimiento es la RM (secuencias DP,
T2,
FALIR y difusión).
5.
CASOS:
Presentamos cuatro casos:
CASO 1:
Mujer de 52 años en seguimiento por demencia vascular asociada a enfermedad de CADASIL.
Antecedentes familiares: por la rama paterna antecedentes de enfermedad cerebrovascular y deterioro cognitivo en edad temprana.
Patrón de herencia autosómica dominante.
Antecedentes personales: como factor de riesgo vascular destaca la HTA.
Exploración clínica: deterioro cognitivo moderado-grave de múltiples dominios de predominio fronto-subcortical.
Hemiparesia espástica izquierda con deambulación autónoma aunque torpe.
En la evolución clínica la paciente está estable cognitivamente y con buen control de las cifras tensionales sin que hayan existido nuevos eventos vasculares.
Progresión de torpeza en la deambulación e incontinencia urinaria eventual.
Pruebas complementarias de imagen: fundamentalmente el seguimiento con técnicas de imagen se ha realizado con RM.
Mostramos imágenes de estudios realizados en 2003 y 2009.
Inicialmente se realizó un TC sin contraste que ya mostraba la presencia de lesiones isquémicas lacunares en tronco del encéfalo y ganglios basales,
así como,
una marcada hipodensidad de sustancia blanca parcheada.
RM 2003: mostraba atrofia de predominio supratentorial con ligera ventriculomegalia.
Cavum del septum pellucidum y megacisterna magna.
Lesiones en tronco del encéfalo e importante afectación de la SB supratentorial periventricular en este caso de predominio frontoparietal y centros semiovales.
Infartos lacunares crónicos en los ganglios basales y ambas coronas radiadas.
RM 2011: Similares hallazgos sin aumento de la talla ventricular,
con leve progresión de la afectación isquémica sin restricción de las lesiones en difusión.
Atrofia del cuerpo calloso.
Fig. 10,
Fig. 11,
Fig. 12 y Fig. 13.
Juicio diagnóstico:
Demencia vascular asociada a enfermedad de CADASIL CDR2 (moderado).
CASO 2:
Paciente de 63 años de edad en seguimiento por microangiopatía cerebral severa secundaria a CADASIL,
síndrome de ataxia-hemiparesia izquierda por infarto lacunar en septiembre de 2008.
Antecedentes familiares: padre fallecido a los 50 años por ictus cerebral.
Tiene cinco hermanos sin clínica neurológica.
Tres hijos,
dos varones (42 y 40 años) y una mujer (28 años) y tres nietos (10,
8 y 3 años); todos ellos sin clínica neurológica.
Antecedentes personales: HTA previamente bien controlada (actualmente sin controles),
dislipemia mixta bien controlada,
homocisteinemia leve,
HVI leve,
enfermedad renal crónica estadio 2.
Estudio genético de CADASIL: mutación Tyr 220 Cys en el exon 4 del gen Notch3.
Evolución clínica: Sin recurrencias aunque presenta un trastorno de la marcha progresivo con apraxia de la marcha y ataxia probablemente asociado a microangiopatía.
Tensión arterial no tomada en los últimos controles.
Dislipemia controlada.
Pruebas complementarias de imagen:
Doppler de TSA y PW: estenosis moderada-grave de ACP izquierda en el segmento P1 (Vs 160cm/seg,
Vd 75cm/seg).
ECTT (ecocardiografia transtorácica): Hipertrofia de VI.
FE: 60%.
AI ligeramente dilatada.
Alteración de la relajación.
No trombos ni comunicaciones interauriculares ni intraventriculares.
TC (2007): atrofia difusa supra e infratentorial con marcada hipodensidad de la sustancia blanca difusa,
compatible con afectación isquémica de pequeño vaso.
Lesiones isquémicas lacunares.
RM (2008 Y 2011): Lesiones en la protuberancia y cerebelo e importante hiperintensidad de señal en la SB supratentorial en las secuencias con TR largo secundaria a afectación vascular de pequeño vaso (microangiopatía).
En 2008 existía una lesión lacunar en centro semioval de reciente aparición,
respecto a un estudio con imagen previo.
En el control de 2011 se realiza secuencia de difusión no existiendo patología isquémica aguda ni se aprecian lesiones de reciente aparición.
Se añade también secuencia eco de gradiente apreciándose múltiples imágenes de vacío de señal compatibles con depósitos de hemosiderina por microsangrados,
de localización infra y supratentoriales y tanto subcorticales como centrales.
Angio-RM: posible estenosis leve de ACP izquierda.
Resto sin alteraciones.
Fig. 14,
Fig. 15, Fig. 16 y Fig. 17.
Juicio diagnóstico.
Ictus lacunar (síndrome de hemiparexial-ataxia izquierda) diagnosticado en 2008.
Microangiopatía cerebral difusa secundaria a CADASIL.
Estenosis leve asintomática de ACP izquierda.
CASO 3:
Mujer de 66 años con CADASIL diagnosticado a raíz de cuadro de migraña crónica y AITs de repetición,
con diferente localización (hemiparesia derecha,
izquierda,
trastorno del lenguaje,
con último episodio el 26 de abril de 2010) que se iniciaran a los 40 años de edad.
Antecedentes personales: paciente con ictus juvenil,
normal,
salvo por la presencia de NOTCH-3 positivo.
No HTA ni datos de dislipemia.
No factores de riesgo vasculares.
Pruebas complementarias:
Sin signos de demencia en los test neuropsicológicos.
Estudio Doppler de TSA normal sin datos de microangiopatía.
RM craneal (2005 y 2011):
Hiperintensidad de señal en las secuencias con TR largo en la protuberancia.
Extensa afectación de sustancia blanca bilateral,
subcortical y periventricular.
Imágenes sugestivas de infartos lacunares en sendos territorios lentículoestriados,
perforantes de basilar y en menor medida talámicas.
No claros signos de progresión entre ambos estudios.
En el eco de gradiente (2011) presenta imágenes de vacío de señal la más llamativa adyacente al tentorio derecho,
compatibles con hemosiderina por probables microhemorragias.
No restricción en las secuencias de difusión.
Fig. 18,
Fig. 19,
Fig. 20.
Juicio diagnóstico: Microangiopatía cerebral difusa secundaria a CADASIL con infartos subcorticales y leucoencefalopatía.
Evolución clínica:Continúa asintomática. Refiere episodios de dolor punzante hemicraneal derecha súbito de 30 seg.
de duración.
También refiere fallos mnésicos que interfieren sus actividades vitales. A la EN presenta un MMS de 30/30.
Ha sido estudiada con test neuropsicológicos sin indicios de demencia en el momento actual.
Con frecuencia,
aunque últimamente bastante menos,
presenta episodios de desorientación y confusión que duran 7 minutos y se resuelven.
El último en mayo 2011.
CASO 4:
Paciente de 47 años con deterioro cognitivo desde la infancia en estudio por encefalopatía subcortical hipertensiva vs CADASIL.
Antecedentes familiares: abuela materna con ictus (cree que sobre la década de los 40-50 años).
No otros antecedentes familiares de interés referidos.
Hermano de 42 años sano y 2 sobrinos sanos.
Factores de riesgo vascular: HTA de 10 años de evolución.
Posible nefropatía hipertensiva.
Hipertrigliceridemia moderada.
Evolución: Sin nuevos eventos comiciales o deficitarios desde la última revisión.
No aporta controles tensionales (asegura que se mantiene en 120/80mmHg) ni informes de Nefrología.
Pruebas complementarias de imagen:
TC craneal (marzo 2013):
Afectación de la sustancia blanca difusa de predominio temporal anterior y frontal bilateral,
así como,
en ambas cápsulas externas.
Infartos lacunares en cabeza del núcleo caudado derecho y brazo anterior de cápsula interna izquierda.
El diagnóstico diferencial inicial a plantear sería entre la encefalopatía hipertensiva crónica y la angiopatía hereditaria no arteriosclerótica (CADASIL),
ésta última más probable.
RM cerebral (mayo 2013):
Posibles infartos crónicos puntiformes en ambos hemisferios cerebelosos y en hemiprotuberancia izquierda.
Sistema ventricular normoposicionado de tamaño y morfología normal,
observándose un cavum del septum pellucidum como variante de la normalidad.
En la región supratentorial,
se confirmó la extensa afectación de la sustancia blanca,
bilateral y más o menos simétrica,
con implicación sobre todo,
temporal y frontal anterior y parietal.
Tras la administración de gadolinio no se aprecian realces de interés.
Se asocia a imágenes sugestivas de infartos lacunares en la región de los ganglios de la base más llamativo en el brazo anterior de la cápsula interna izquierda y en el núcleo lenticular derecho.
También se aprecia una imagen de morfología trapezoidal y de pequeño tamaño frontal derecha que podría corresponder a pequeña lesión isquémica crónica.
No se acompaña de lesiones que restrinjan en la difusión o imágenes de vacío de señal patológicas en la secuencia EGR.
Tras la administración de gadolinio no se aprecian realces de interés.
Por lo hallazgos en RM hacía más probable enfermedad de CADASIl.
Fig. 21,
Fig. 22,
Fig. 23.
Juicio clínico actual:
Encefalopatía subcortical de etiología a estudio (hipertensiva vs CADASIL).
Crisis comicial no presenciada.
Encefalopatía connatal estática de etiología desconocida.
Proteinuria a estudio.
5.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL:
ENCEFALOPATÍA ARTERIOESCLERÓTICA SUBCORTICAL ESPORADICA
Se asocia a HTA y afecta fundamentalmente a la zona de los ganglios basales y afectación difusa de la SB periventricular.
No suele afectar o extenderse al polo temporal o al lóbulo frontal superior paramediano.
MELAS
Encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios comiciales.
Se debe sospechar si existe un aumento del CDA a las 48 horas después de ictus.
Las lesiones (hiperintensas bilaterales,
corticales y subcorticales) desaparecen al mejorar el cuadro clínico y el CDA se normaliza.
ANGEITIS PRIMARIA DEL SNC
Se aprecian irregularidades en las arterias distales en la angiografía con sustración digital.
ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD
Síndrome antifosofolípido y déficit de proteína S.
Presencia de infartos corticales y lacunares de diferentes tamaños.
La angiografía es anormal con hallazgos tipo vasculíticos y estenosis en el origen de grandes vasos.
6.
DISCUSION:
El espectro de las anormalidades en los pacientes con CADASIL se ha descrito en múltiples estudios; incluye áreas de hiperintensidad en la sustancia blanca,
infartos lacunares,
las lesiones lacunares subcorticales (LLSs) y microsangrados.
Suele estar asociado a atrofia desproporcionada a la edad del paciente.
Desde la 3ª década de la vida ya se puede demostrar la existencia de estas lesiones mediante RM.
Las lesiones hiperintensas más características son en la zona anterior de los lóbulos temporales y frontales anteriores parasagitales.
En todos los pacientes que presentamos existía una marcada afectación de la SB,
con predilección por el área temporal anterior y frontal parasagital (con excepción del primer caso en el cual la afectación temporal anterior apareció de forma más tardía).
La corteza estaba respetada en todos.
Se visualizaron infartos lacunares múltiples tanto en tronco del encéfalo como en ganglios de la base,
corona radiata y centros semiovales.
También mostraban múltiples dilataciones de los espacios perivasculares,
sobre todo,
centroencefálicos,
dándole un aspecto de “et cribé” característico.
La presencia de microsangrados la hemos apreciado en dos de nuestros pacientes con afectación difusa (depósitos de hemosiderina subcorticales y centrales) tanto en fosa posterior como en la región supratentorial.
El último de nuestros pacientes no estaba confirmado genéticamente,
no obstante,
tanto por el cuadro clínico como por los hallazgos en las técnicas de imagen (presencia de marcada afectación de SB de predominio temporal anterior y frontal parasagital,
en paciente joven),
la primera posibilidad diagnóstica planteada a descartar es la enfermedad de CADASIL.